深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNNs）已在實(shí)踐中被證明是一種可以輔助生物醫(yī)學(xué)圖像診斷的技術(shù)，并已廣泛運(yùn)用于肺結(jié)節(jié)、眼底等放射影像識(shí)別。近日，病理領(lǐng)域的AI研究也有了新的進(jìn)展。

2019年5月，國內(nèi)楊林團(tuán)隊(duì)的論文《Pathologist－level Interpretable Whole－slide Cancer Diagnosis with Deep Learning》 被《Nature Machine Intelligence》收錄，該論文提出了一項(xiàng)用于AI病理診斷解釋的方案。

在文章所描述的實(shí)驗(yàn)之中，研究人員運(yùn)用AI技術(shù)對(duì)病理切片進(jìn)行分析處理，并同時(shí)給出AI分析的依據(jù)。這是全球首篇發(fā)表在自然子刊上的關(guān)于討論病理圖像分析中的人工智能可解釋性問題的專著。

通過實(shí)驗(yàn)所設(shè)計(jì)的方法，人工智能開始“理解”醫(yī)生的邏輯，并嘗試模仿人類醫(yī)生，給出診斷依據(jù)。對(duì)此，動(dòng)脈網(wǎng)采訪了論文通訊作者楊林教授，并結(jié)合論文內(nèi)容，嘗試梳理出論文的邏輯及背后的深刻價(jià)值。

病理痛局推動(dòng)科研發(fā)展

病理科被“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父”威廉·奧斯勒稱為“醫(yī)學(xué)之本”，而病理醫(yī)生被認(rèn)為是醫(yī)生的醫(yī)生。病理科的含金量自然不言而喻，其診斷的準(zhǔn)確與否直接影響患者的健康和命運(yùn)。

然而，據(jù)國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)2015年數(shù)據(jù)顯示，全國僅有9841名有資質(zhì)的病理醫(yī)生。這個(gè)數(shù)字與我國人口總量之比約為1：140000，與注冊(cè)醫(yī)師之比約為1：250。簡單的說：每個(gè)病理醫(yī)生都承擔(dān)了 5－10 倍的常規(guī)工作量，許多病理醫(yī)生都在超負(fù)荷地進(jìn)行日趨復(fù)雜的高強(qiáng)度工作，誤診、漏診時(shí)有發(fā)生。

制約病理醫(yī)生資源發(fā)展的因素不僅僅是龐大的工作量、工作環(huán)境差、收入待遇低、培養(yǎng)周期長等因素嚴(yán)重影響了病理教學(xué)師資。病理醫(yī)師新生力量呈現(xiàn)“斷崖式”短缺。

AI技術(shù)的出現(xiàn)或許可以解決這個(gè)問題。有深度學(xué)習(xí)支撐的人工智能能夠以迅速、標(biāo)準(zhǔn)化的方式處理醫(yī)學(xué)影像，對(duì)可疑影像進(jìn)行勾畫、渲染，并以結(jié)構(gòu)化的語言提出建議。

這些工作精力消耗大，重復(fù)性高，而AI不受制于工作性質(zhì)。實(shí)踐證明，在AI的幫助下，病理醫(yī)生不僅可以提高診斷效率、減輕工作量；還能提高工作強(qiáng)度，改善病理醫(yī)生工作環(huán)境，最終降低誤診、漏診率。

痛點(diǎn)確乎推進(jìn)了科學(xué)研究的發(fā)展，但在AI輔助診斷被真正施于應(yīng)用時(shí)，種種問題隨之而來。

質(zhì)疑之聲中最為清晰而難以回答的便是以下兩個(gè)問題：AI是如何完成判讀？它對(duì)于切片的分析是否有依據(jù)？事實(shí)也是如此，如果這個(gè)問題得不到解決，病理醫(yī)生與CFDA監(jiān)管部門難以認(rèn)可AI的判讀結(jié)果——概率云并非一個(gè)合理的依據(jù)。鑒于此，楊林團(tuán)隊(duì)開始了本次研究，用以解決AI病理診斷的可行性與可解釋性。

實(shí)驗(yàn)條件下，AI可大幅度提升CAD準(zhǔn)確率

為了探尋AI輔助診斷過程中的可解釋性問題，研究團(tuán)隊(duì)以膀胱癌患者的病理切片為研究對(duì)象，在保證AI分析切片準(zhǔn)確率的同時(shí)，通過構(gòu)建全新網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，達(dá)到令該系統(tǒng)能針對(duì)診斷區(qū)域自動(dòng)輸出文字的效果，而這些文字可表明系統(tǒng)的診斷依據(jù)。

對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)包含掃描器網(wǎng)絡(luò)（s－net），診斷器網(wǎng)絡(luò)（d－net）和聚合器網(wǎng)絡(luò)（a－net）三個(gè)模塊的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。這三個(gè)模塊分別在系統(tǒng)之中起到分析圖像、文字表達(dá)、信息整合輸出的作用，共同發(fā)揮了腫瘤檢測(cè)與細(xì)胞表征提取的作用。

掃描器網(wǎng)絡(luò)（s－net）的核心是多模態(tài)CNN，這是一種特殊的深層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，它的特殊性體現(xiàn)在兩個(gè)方面，一方面它的神經(jīng)元的連接是非全連接的，另一方面同一層中某些神經(jīng)元之間的連接的權(quán)重是共享的。它的非全連接和權(quán)值共享的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使之更類似于生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，降低了網(wǎng)絡(luò)模型的復(fù)雜度，減少了權(quán)值的數(shù)量。

診斷器網(wǎng)絡(luò)（d－net）作用于每個(gè)勾畫ROI（感興趣區(qū)域，region of interest，AI框選出的需要關(guān)注的區(qū)域），分析病理特征并顯示特征感知網(wǎng)絡(luò)，以嘗試解釋每個(gè)ROI的勾畫原理，以及解釋診斷器網(wǎng)絡(luò)在描述觀察時(shí)所看到的內(nèi)容，最終將分析流程及結(jié)果轉(zhuǎn)化為文字。

簡而言之，d－net的作用就是生成解釋性的內(nèi)容，告訴人類AI為什么框選出這些ROI，以及AI對(duì)單個(gè)ROI如何做的判斷。

聚合器網(wǎng)絡(luò)（a－net）則將掃描器網(wǎng)絡(luò)與診斷器網(wǎng)絡(luò)生成的信息進(jìn)行集合處理，集成所有特征，并生成與影像相匹配的診斷結(jié)果。

通過逐塊掃描病理圖片，三個(gè)模塊從圖片像素中提取與數(shù)據(jù)庫對(duì)應(yīng)的有效像素并進(jìn)行識(shí)別，最后轉(zhuǎn)化為可處理文本數(shù)據(jù)，再使系統(tǒng)建立起文本與圖像之間的直接聯(lián)系。

診斷器網(wǎng)絡(luò)在數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)化的同時(shí)，系統(tǒng)將運(yùn)用NLP生成包含診斷組織細(xì)胞和細(xì)胞核特征的語言描述，匹配病理學(xué)家的操作方式，其生成的表述結(jié)構(gòu)符合臨床病理學(xué)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)。因此，這種方式可視為對(duì)人工智能診斷過程的解釋。

病理學(xué)家在實(shí)驗(yàn)之中起到了重要的作用。當(dāng)病理學(xué)家對(duì)病理切片進(jìn)行處理時(shí)，系統(tǒng)將捕獲病理學(xué)家的操作過程，如點(diǎn)擊圖像的位置，并將操作、醫(yī)學(xué)語言與系統(tǒng)語言相結(jié)合，這構(gòu)成了系統(tǒng)的運(yùn)行和分析的邏輯的基礎(chǔ)。

最終，系統(tǒng)能夠通過其文本和視覺輸出明確地解釋其分析過程，并向病理學(xué)家提供直接證據(jù)（即第二意見）以供審查和目視檢查，從而幫助降低病理學(xué)家臨床決策中的主觀性差異。

本次實(shí)驗(yàn)用了怎樣的樣本？

本次實(shí)驗(yàn)總計(jì)采用了近千名膀胱癌患者的尿路上皮癌切片數(shù)據(jù)，整個(gè)數(shù)據(jù)集分為620個(gè)用于訓(xùn)練的病理切片，193個(gè)用于驗(yàn)證的病理切片和100個(gè)用于測(cè)試的病理片。

從形態(tài)上看，該數(shù)據(jù)集包括102例非侵入性低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌以及811例非侵入性或侵入性高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌。這些數(shù)據(jù)經(jīng)過了多位病理學(xué)家的嚴(yán)格診斷，且去除了低質(zhì)量的切片。

為了評(píng)估神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的效果，21名泌尿生殖病理學(xué)家參與了數(shù)據(jù)注釋和診斷性能評(píng)估。經(jīng)過大約近兩年的努力，病理學(xué)家使用研究人員開發(fā)的基于Web的注釋程序?qū)��?shù)據(jù)進(jìn)行了集體清理和手動(dòng)注釋。

通過將該系統(tǒng)的測(cè)試結(jié)果與病理學(xué)家的常規(guī)檢查進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了97％的曲線下面積（AUC）評(píng)分，其表現(xiàn)優(yōu)于大多數(shù)進(jìn)行比較的病理學(xué)家。

此外，當(dāng)使用混淆矩陣進(jìn)行比較（圖e，f）時(shí)，結(jié)果顯示系統(tǒng)的平均準(zhǔn)確度為94．6％，而病理學(xué)家的平均準(zhǔn)確度為84．3％。

實(shí)際上，統(tǒng)計(jì)結(jié)果還表明，病理醫(yī)生對(duì)于部分類型的前列腺癌的診斷一致率不足50％。因此僅從數(shù)據(jù)上看的話，此次論文中所提出的AI系統(tǒng)，在準(zhǔn)確率和一致性上都有較好的表現(xiàn)。