噬菌體的特點和臨床應(yīng)用潛力

根據(jù)噬菌體的特性及目前的研究，科學家們認為，與傳統(tǒng)的治療方案相比，噬菌體殺菌方案具有用量少、效力強、特異性高、副作用低等特點，具體總結(jié)于下表左列。這些特點不僅使噬菌體在對抗耐藥性細菌方面有顯著價值，同時也有助于避免對正常細菌的殺傷，不致造成菌群紊亂并引起一系列問題，其臨床應(yīng)用價值總結(jié)于下表右列。

正是由于噬菌體展現(xiàn)了這些優(yōu)異的特性和巨大的應(yīng)用潛力，無怪乎強生、勃林格殷格翰等國際著名藥企對它另眼相看，不惜投入重金也要在這個領(lǐng)域占據(jù)一席之地。

噬菌體藥物的研發(fā)和監(jiān)管在國外迅速發(fā)展，國內(nèi)有待迎頭趕上

由于噬菌體屬于微生物，具有一系列不同于傳統(tǒng)藥物的特性，因而傳統(tǒng)藥物的研究方式和監(jiān)管路徑并不適用于噬菌體藥物，客觀上也成為了噬菌體療法發(fā)展的主要障礙。故在討論噬菌體療法的研發(fā)進展的同時，也有必要對不同國家地區(qū)的監(jiān)管政策作深入的了解。

國外：監(jiān)管部門積極配合，研發(fā)企業(yè)活躍

在這里，我們主要討論監(jiān)管嚴格的歐美國家的業(yè)界進展。

在美國，F(xiàn)DA于2016年5月，允許了第一個體表給藥的噬菌體療法的臨床試驗。2019年1月，允許了第一個靜注給藥的噬菌體療法的臨床試驗。這兩個事件標志著世界最大醫(yī)藥市場的監(jiān)管路徑已經(jīng)開放。

由于噬菌體藥物的特殊性和歷史安全性，F(xiàn)DA無需企業(yè)在申報臨床時提交噬菌體藥物的藥代動力學和毒理實驗研究資料。

特別地，據(jù)2017年FDA召開的關(guān)于噬菌體療法的研討會的記錄顯示，F(xiàn)DA有可能在考慮將噬菌體藥物納入到類似于疫苗的監(jiān)管方式中，即允許產(chǎn)品在必要時（如：耐藥性出現(xiàn)時）進行一些噬菌體組成的增改而無需重新進行臨床試驗及申報。如果上述監(jiān)管方式最終實現(xiàn)的話，噬菌體將較傳統(tǒng)抗生素具有一個巨大的優(yōu)勢——成為一個可以迅速進化的藥物，以對付對原有配方產(chǎn)生耐藥性的細菌。

此外，除常規(guī)監(jiān)管途徑外，F(xiàn)DA已多次給予噬菌體藥物用于緊急情況下（compasionate use）的臨床使用的綠色審批通道。

在歐洲，EMA認為現(xiàn)有的任何藥品的監(jiān)管路徑均不適用于噬菌體療法，需要為噬菌體療法制定較為獨特的監(jiān)管路徑。

但總體上，歐洲對于噬菌體的態(tài)度較為開放和樂觀。歐盟此前已經(jīng)資助了一個跨國家的噬菌體療法多中心臨床研究計劃（Phagoburn計劃），法國、比利時和荷蘭的科學家也進行過感染大腸桿菌和綠膿桿菌的燒傷患者的噬菌體治療臨床試驗。

從2015年6月EMA召開的噬菌體治療應(yīng)用研討會上可以看到，EMA強烈鼓勵藥品開發(fā)商和監(jiān)管當局要就監(jiān)管框架如何支持和提供適當?shù)撵`活性來界定將要進行的噬菌體試驗和研究進行持續(xù)對話，以幫助證明噬菌體療法的安全性和有效性，并在臨床實踐中予以引入。會上也同樣討論了將噬菌體藥物納入到類似于疫苗的監(jiān)管方式中。

由于監(jiān)管路徑相對清晰、開放和溝通機制的完善，在國外已有相當數(shù)量的噬菌體或噬菌體裂解酶（屬酶類生物藥，監(jiān)管路徑相對清晰）領(lǐng)域的活躍研發(fā)公司。

部分代表性公司的名稱、主要管線及研發(fā)階段、融資／合作信息總結(jié)于下表，其中也包括了文章開頭提到的Locus Biosciences、iNtRon Biotechnology和Bioharmony Therapeutics三家公司：

由上表可見，國外噬菌體公司的治療領(lǐng)域覆蓋相對廣泛，包括皮膚感染、胃腸道感染和系統(tǒng)性感染等多個感染領(lǐng)域。并且公司很多公司在融資、合作等領(lǐng)域非�；钴S，持續(xù)受到投資方和大型藥企的關(guān)注。

國內(nèi)：監(jiān)管路徑不清晰，研發(fā)企業(yè)相對較少

相對而言，由于國內(nèi)噬菌體藥品監(jiān)管法規(guī)尚未完善，目前尚無噬菌體療法的臨床試驗在國內(nèi)開展。

與之相對的，據(jù)公開信息，國內(nèi)目前僅有菲吉樂科、大連漢信、上海高科等少數(shù)幾家企業(yè)在進行人用噬菌體藥物的開發(fā)，且除了菲吉樂科外基本無披露研發(fā)進展。這幾家公司的基本情況列于下表中：

隨著中國加入ICH，以及在監(jiān)管方式逐漸向歐美國家接軌的趨勢之下，預(yù)計在不久的將來，CDE會出臺與國外監(jiān)管方式類似但又符合國內(nèi)情況的監(jiān)管路徑，期望屆時國內(nèi)人用噬菌體藥物的研發(fā)會進入一個活躍的新階段。

噬菌體有豐富的技術(shù)及應(yīng)用發(fā)展方向

噬菌體雞尾酒制劑

噬菌體具有嚴格的宿主特異性，這是噬菌體治療的優(yōu)點，但過窄的抗菌譜導(dǎo)致在使用前需要對細菌進行檢驗，并且可能會增加細菌耐噬菌體出現(xiàn)的頻率，這在較大程度上限制了噬菌體的臨床應(yīng)用，在單種噬菌體制劑上體現(xiàn)得尤為明顯。而將多種具有不同抗菌譜的噬菌體制成混合制劑（即雞尾酒、Phage cocktail）可以很好地擴展產(chǎn)品的抗菌譜。

在格魯吉亞的Eliava噬菌體治療中心和波蘭的Wroclaw市的噬菌體治療中心，噬菌體雞尾酒療法已被應(yīng)用了數(shù)十年。其中Eliava治療中心的雞尾酒制劑平均每8個月變換更新一次，以保證療效的有效性。

與此同時，近年來也有許多基于雞尾酒療法的動物實驗和臨床試驗被報道，大部分試驗結(jié)果顯示該種應(yīng)用噬菌體的方式克服了單種噬菌體抗菌譜窄的劣勢，并可降低細菌耐藥出現(xiàn)的頻率，具有較好的應(yīng)用價值，是目前噬菌體治療的主要發(fā)展方向之一。

與抗生素聯(lián)合使用

噬菌體與抗生素具有完全不同的殺菌／抑菌機制。據(jù)大量文獻報道，兩者聯(lián)合使用能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，能恢復(fù)耐藥菌對抗生素的敏感性，且能減少耐藥菌產(chǎn)生的幾率。

在多個動物實驗上的結(jié)果顯示，接受噬菌體／抗生素聯(lián)合治療的感染動物其存活率遠優(yōu)于單用抗生素的動物。這些發(fā)現(xiàn)提示與抗生素聯(lián)合使用可能是更合適的噬菌體運用方式。

同樣重要的是，比起單用噬菌體，這種使用方式比較不依賴在用藥前對菌種進行鑒定。此外在臨床試驗方案的設(shè)計上，該種用藥定位可能更易獲得監(jiān)管部門和醫(yī)療機構(gòu)的認可。

基因編輯噬菌體

近年來，隨著分子生物學、測序、基因編輯等技術(shù)以及各種組學技術(shù)的飛速發(fā)展，人們對噬菌體的認知不再局限于形態(tài)學觀察和簡單的生化特性鑒定，而是可以從遺傳學水平上全面解析、編輯甚至合成噬菌體。

目前，已有多種技術(shù)如CRISPR－Cas、BRED和YAC可以實現(xiàn)噬菌體的編輯。對噬菌體的遺傳學改造可以改變或擴展噬菌體的宿主譜，也可以賦予噬菌體多種特性，包括控制復(fù)制和裂解的速度以控制細菌內(nèi)毒素的釋放、增強噬菌體在生物循環(huán)系統(tǒng)中的存活能力等等，對噬菌體療法來說是如虎添翼。

然而，受限于各國對轉(zhuǎn)基因技術(shù)的態(tài)度不一，基因編輯噬菌體在某些國家地區(qū)的監(jiān)管路徑和醫(yī)療接受方面可能會遇到一些挑戰(zhàn)，或至少需要一些額外的支持性數(shù)據(jù)。

同時，由于對基因編輯噬菌體逃逸到環(huán)境中可能產(chǎn)生的后果存在不確定性和顧慮，也意味著它們在使用上可能會受到更嚴格的監(jiān)管。

應(yīng)用噬菌體的活性物質(zhì)，如裂解酶

在感染末期，噬菌體通過裂解酶裂解宿主菌，是噬菌體實現(xiàn)殺菌作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)溶素（endolysin）是目前研究和應(yīng)用最多的一種噬菌體裂解酶，可特異性作用于細菌細胞壁。

與噬菌體相比，裂解酶具有不可增殖，易于定向給藥、較小細菌抗性等差異點，同時作為生物大分子，其監(jiān)管路徑相比噬菌體更為明確。近年來，內(nèi)溶素已被用于多種細菌感染的防治。隨著對裂解酶結(jié)構(gòu)和作用機制的深入研究以及修飾技術(shù)的進步，裂解酶也有望成為噬菌體一種極有價值的應(yīng)用形式。