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解構(gòu)Genmab:收入增長77.4%,丹麥這家生物上市公司在如何推進抗體藥物研發(fā)?

近日,丹麥上市公司Genmab發(fā)布其2019年財報,Genmab在2019年實現(xiàn)收入53.66億丹麥克朗(約7.92億美元),與2018年(30.25億丹麥克朗,約4.47億美元)相比,同比增長77.4%。收入增長主要依靠其核心合作研發(fā)管線奧法木單抗(Arzerra,2019年美國市場凈銷售額1700萬美元)、DARZALEX(2019年美國市場凈銷售額29.98億美元)。

Genmab成立于1999年2月,總部位于丹麥哥本哈根,專注于癌癥創(chuàng)新抗體藥物研發(fā)。公司成立一年后,迅速獲得了近5000萬美元融資。2000年,Genmab在哥本哈根和法蘭克福上市,IPO募集資金15.6億丹麥克朗(約2.26億美元),創(chuàng)造了當時歐洲生物科技公司的IPO記錄。2019年7月,Genmab在納斯達克上市,IPO共募集5.059億美元。目前Genmab有三項合作研發(fā)的管線已經(jīng)上市銷售,公司市值達148億美元,成為歐洲領(lǐng)先的生物科技公司之一。

Genmab由Florian Schonharting、Donald Lee Drakeman、和Jan GJ van de Winkel聯(lián)合創(chuàng)立,F(xiàn)lorian擔任公司CEO,Winkel出任公司CSO。Genmab是美國生物技術(shù)公司Medarex在歐洲的衍生公司,保留了Medarex的抗體業(yè)務(wù)。2009年,Medarex被百時美施貴寶以32億美元收購,但Medarex被收購并未影響Genmab的保持獨立發(fā)展。

專注產(chǎn)品而非技術(shù),探索合適的研發(fā)模式

合作研發(fā)是癌癥藥物研發(fā)的常見模式,Genmab也不出其外。在Florian領(lǐng)導下,上市后的Genmab開始廣泛尋求合作,共研管線。2002年,Genmab和Bionomics、Paradigm Therapeutics、ACE BioScience、Semaia、JARI Pharmaceutics BV等多家生物科技公司宣布達成抗體藥物研發(fā)合作,管線覆蓋血液瘤、傳染性疾病、免疫性疾病等領(lǐng)域,制藥巨頭羅氏、安進、GSK(葛蘭素史克)也向Genmab拋出橄欖枝。2002年,羅氏向Genmab投資2000萬美元,獲得后者核心研發(fā)平臺,以及單抗管線的臨床開發(fā)權(quán)限,包括用于肉瘤和非小細胞肺癌的單抗藥物RG1507(2009年該計劃被中止)。2003年,安進與Genmab達成合作,將共同研發(fā)治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的單抗AMG 714

在此期間,Genmab也推出了其核心抗體藥物研發(fā)平臺Humax-TAC、UniBody抗體藥物發(fā)現(xiàn)平臺。2006年,Genmab與GSK(葛蘭素史克)達成合作,將共同開發(fā)和商業(yè)化基于UniBody的單抗藥物奧法木單抗(ofatumumab,Arzerra)。

根據(jù)協(xié)議條款,GSK將投資20.33億丹麥克朗(約合3.57億美元)用于購買Genmab關(guān)于奧法木單抗及其靶向CD20的抗體藥物的全球獨家授權(quán)。在2008年以前,Genmab將獨自承擔奧法木單抗以及另外兩項腫瘤管線的研發(fā)費用。從2008年開始,GSK和Genmab將平均分攤研發(fā)費用,GSK負責奧法木單抗的生產(chǎn),獲得其所有商業(yè)化權(quán)限。

盡管Genmab管線豐富,短時間內(nèi)啟動了十余個管線的研發(fā),但數(shù)年來卻鮮有產(chǎn)出。這種前期激進的管線擴張策略也給Genmab帶來巨額的經(jīng)濟負擔,且2008年金融危機后融資困難加劇,自2000年之后的十年,Genmab僅在2009年獲得GSK定投的2300萬美元融資,此外并無資金涌入,Genmab逐漸陷入困境。

直到2010年,聯(lián)合創(chuàng)始人Jan G.J. van de Winkel出任CEO,Genmab才開始走出財務(wù)困境。Winkel博士擁有超過20年的抗體領(lǐng)域的研發(fā)經(jīng)驗,曾擔任Medarex Europe的副總裁與科學總監(jiān)。與Florian相比,Winkel博士更注重產(chǎn)品而非技術(shù)本身,他首先修改了Genmab與GSK在CD20單抗Arzerra(ofatumumab)的研發(fā)合作協(xié)議,將上市后1:1的銷售分成比例減少,GSK也將負責自身免疫疾病適應(yīng)癥的開發(fā),并與Genmab合作開發(fā)腫瘤適應(yīng)癥,因而收到GSK支付的9000萬美元的預(yù)付款,減輕了此前研發(fā)階段Genmab承擔全部開支的壓力。

2014年,奧法木單抗獲FDA批準作為一線治療藥物,與苯丁酸氮芥聯(lián)合使用,以治療不適合使用氟達拉濱治療的慢性淋巴細胞白血。–LL)患者;Arzerra獲準在歐洲用作CLL與苯丁酸氮芥或苯達莫司汀聯(lián)用的一線治療藥物,適用于不符合氟達拉濱治療的患者。Arzerra成為Genmab第一個上市的產(chǎn)品,這也為后續(xù)多發(fā)骨髓瘤重磅炸彈單抗藥物Darzalex(Daratumumab)的開發(fā)減輕負擔。2015年,諾華收購了奧法木單抗的所有剩余權(quán)利,包括奧法木單抗的潛在適應(yīng)癥的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)限,

多個抗體藥物研發(fā)平臺

Genmab擁有4類抗體藥物研發(fā)平臺:基于UltiMAb的裸抗體藥物平臺HuMAb、 雙特異性抗體平臺DuoBody 、增強型抗體平臺HexaBody以及強增強型抗體平臺HexElect。此外,Genmab還與ADC Therapeutics(ADCT)達成合作,共同開發(fā)基于公司HuMax-TAC的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。

HuMAb平臺是通過轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)平臺UltiMAb 研發(fā)將人類基因?qū)氲叫∈笾,使轉(zhuǎn)基因小鼠直接產(chǎn)生全人源化抗體,而非通過基因工程手段實現(xiàn)的全人源化抗體。UltiMAb平臺由Medarex開發(fā)并授權(quán)給Genmab,HuMAb平臺可以快速生成抗體,并基于所需的結(jié)合特性和作用機理篩選特異性抗體。Genmab公司對該平臺進行了大量優(yōu)化,實現(xiàn)自動化抗體生成和的HuMab表征的過程,從而開發(fā)出有效的抗體藥物管線。

DuoBody平臺是用于研發(fā)雙特異性抗體的平臺,可以快速、大量的生成雙特異性抗體。單克隆抗體通過位于抗體兩臂末端的兩個相同且高度特異性的結(jié)合區(qū)與靶分子結(jié)合。在雙特異性抗體中,這兩個結(jié)合區(qū)并不相同,并且每個區(qū)都可以與同一抗原上不同的抗原表位結(jié)合。因此,雙特異性抗體與單抗相比,可以更特異地結(jié)合到某個靶細胞,或者可以將靶細胞與人體免疫細胞結(jié)合起來,從而殺傷靶細胞。

HexaBody平臺是由Genmab公司自主開發(fā)的專利技術(shù),旨在提高抗體的療效?贵w可以通過各種細胞毒性機制消除病原體和腫瘤細胞,而HexaBody平臺增強了抗體的殺傷能力,同時并不會破壞抗體規(guī)則的結(jié)構(gòu)和特異性。該技術(shù)具有增強抗體的潛力,可廣泛用于癌癥和傳染病的抗體藥物研發(fā)。

HexElect抗體平臺是Genmab自主研發(fā)的最新的專利技術(shù),通過結(jié)合兩個HexaBody分子,從而有效地、選擇性地僅靶向同時表達兩個靶標的細胞。HexElect平臺能最大程度地發(fā)揮了藥效,同時最大程度地降低了藥物潛在毒性,有望帶來更加安全有效的產(chǎn)品。

目前,Genmab正通過四大抗體藥物研發(fā)平臺開發(fā)約20個管線,這些管線均處于臨床前研發(fā)階段。

合作研發(fā)與自主研發(fā)并行

Winkel博士領(lǐng)導下的Genmab更加活躍地尋求生物制藥領(lǐng)域技術(shù)、產(chǎn)品和合作,無論是生物初創(chuàng)企業(yè)、生物科技公司,還是學術(shù)研究中心、藍籌(背景實力強大、業(yè)績優(yōu)秀)制藥公司均有大大小小的合作,合作對象包括諾華制藥、百時美施貴寶、楊森制藥、ADC Therapeutics、西雅圖遺傳學、Immatics Biotechnologies GmbH、BliNK Biomedical、Agenus Inc、Humabs BioMed、CureVac AG、Novo Nordisk、H. Lundbeck A / S等。

一方面,Genmab通過license-in獲得授權(quán)許可來彌補技術(shù)短板,結(jié)合自有平臺自主研發(fā)創(chuàng)新管線。例如,在于西雅圖遺傳學公司的合作中,Genmab獲得了其抗體偶聯(lián)藥物(ADC)技術(shù)的使用權(quán)限,并將與西雅圖遺傳學共同享有合作管線的商業(yè)化權(quán)限;與BioNTech的合作中,Genmab將向BioNTech支付1000萬美元的預(yù)付款,BioNTech將提供針對免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵靶標的專利性抗體,Genmab將提供DuoBody技術(shù)平臺,對于共同開發(fā)的候選藥物,開發(fā)費與商業(yè)化權(quán)限將在以后平均分配。

另一方面,Genmab通過license-out獲得研發(fā)運營資金,以及合作推進的管線。包括與百時美施貴寶合作研發(fā)的HuMax-IL8,與楊森制藥共同研發(fā)的JNJ系列產(chǎn)品,與ADC Therapeutics共同研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物ADCT-301等,Genmab將有權(quán)獲得這些合作管線的里程碑付款和凈銷售額的特許權(quán)使用費。因而Genmab在保持6項自主藥研發(fā)管線(開發(fā)與商業(yè)化所有權(quán)占比超過50%)的基礎(chǔ)上,通過共同開發(fā)也擁有了十余項管線,總管線數(shù)量將近20項。

 

管線圖1_800.png

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Genmab在研管線

解決專利糾紛,赴美上市

值得一提的是,Genmab還在2019年與CureVac AG和Tempus達成合作。CureVac AG專注于mRNA疫苗研發(fā),與Genmab的合作將結(jié)合其專利性的mRNA藥物研發(fā)平臺以及Genmab的抗體藥物研發(fā)平臺。Tempus致力于用AI驅(qū)動精準醫(yī)學,通過將基因組學數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)結(jié)合,建立了世界最大的癌癥數(shù)據(jù)庫之一。很顯然,Genmab并不滿足于傳統(tǒng)的癌癥抗體藥物研發(fā)方式,而是在嘗試將先進的mRNA療法,以及醫(yī)療AI手段加速抗體藥物研發(fā)。

其中,Genmab與強生旗下的楊森制藥研發(fā)的重磅炸彈藥物Darzalex(daratumumab)可謂是歷盡波折。2012年8月,Genmab宣布與楊森制藥達成Darzalex的全球許可和開發(fā)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款,Genmab授予Janssen獨家全球許可,以開發(fā)和商業(yè)化daratumumab以及人源化CD38抗體。

2015年, Darzalex獲得美國FDA批準,用于多發(fā)性骨髓瘤治療。2016年,DARZALEX獲FDA批準,可與來那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松聯(lián)用,用于治療接受過至少一種先前治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。

2017年,日本厚生勞動省批準的DARZALEX(daratumumab)可與來那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松聯(lián)用,用于治療患有復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年人;Darzalex自上市以來已經(jīng)被廣泛用于一線治療市場,銷售額猛增,2018年的全球銷售額更是達到20.25億美元。

好景不長,2016年,MorphoSys向Genmab與楊森提起法律訴訟,狀告Darzalex侵犯了其專利,該專利涉及以CD38為靶點的某些特征的抗體。鑒于Darzalex已獲批準,并推向美國市場,MorphoSys早在2005年提交了以CD38為靶點的某些特征的抗體的專利,因而認為Darzalex在美國的銷售將侵犯其專利。

生物制藥公司的專利糾紛往往引發(fā)巨額的賠償,Genmab因此股價暴跌了10%以上。盡管地方法院裁定MorphoSys的專利訴訟無效,但MorphoSys遲遲未與Genmab達成和解,Genmab也始終處于漩渦中心,直到2019年1月,各方才達成和解。2019年7月,Genmab在納斯達克成功上市。

2020年,TEPEZZA(teprotumumab)獲FDA被批準用于甲狀腺眼病治療,成為Genmab第三個上市產(chǎn)品。該藥最初是由Genmab公司和羅氏共同開發(fā)的,2012年River Vision Development Corporation獲得了該藥物的研發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2017年Horizon以1.45億美元收購了River Vision并繼續(xù)開發(fā)該藥。2013年,Teprotumumab被美國FDA認證為治療格雷夫斯眼病的孤兒藥。Tepezza是目前第一種也是唯一一種獲得FDA批準用于治療TED的藥物

總的來看,Genmab的現(xiàn)有管線組合主要為三類,第一,自主研發(fā)的四大抗體藥物平臺的管線,這些管線處于臨床前研究階段,構(gòu)建了Genmab的核心競爭力;第二,通過license-in合作研發(fā)的管線,Genmab對這類管線享有50%及其以上的商業(yè)化權(quán)限,是未來Genmab成功變現(xiàn)的關(guān)鍵要素;第三,通過license-out合作研發(fā)的管線,Genmab對此類管線的所有權(quán)較為稀薄,僅能獲得里程碑付款和上市凈銷售額的特許權(quán)使用費。

不難看出,Genmab通過多樣化的研發(fā)策略來推進核心管線研發(fā),分散研發(fā)風險。Genmab已上市的奧法木單抗、Darzalex、TEPEZZA三個產(chǎn)品,均為通過license-out合作研發(fā)的,Genmab也憑此完成在納斯達克的上市,并將IPO募集資金投入到為核心管線研發(fā)中。這不失為一種創(chuàng)新的研發(fā)策略,未來,Genmab還能走多遠,仍值得我們期待。

作者:曹弦

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