2018年12月，華夏英泰啟動(dòng)了TCR－T臨床項(xiàng)目研究�！白畛醯臅r(shí)候我們更專(zhuān)注于研發(fā)對(duì)實(shí)體瘤可能更具優(yōu)勢(shì)的TCR－T療法，但TCR－T療法需要解決HLA配型、靶點(diǎn)單一等問(wèn)題，是一項(xiàng)中長(zhǎng)期研究。”趙學(xué)強(qiáng)博士表示，“CAR－T技術(shù)在血液瘤治療領(lǐng)域已然十分成熟，林教授和我也在思考，能否將CAR－T與TCR－T結(jié)合，形成介于兩者之間的細(xì)胞療法，一方面既能驗(yàn)證TCR序列的有效性，另一方面也能快速開(kāi)發(fā)臨床管線，這也是STAR－T平臺(tái)研發(fā)的初衷�！�2019年5月，華夏英泰啟動(dòng)了STAR－T臨床研究。

華夏英泰實(shí)驗(yàn)室

獨(dú)特的TCR－T和STAR－T雙技術(shù)平臺(tái)

2019年12月，百時(shí)美施貴寶（BMS）與吉利德（Gilead）關(guān)于CAR－T的專(zhuān)利之爭(zhēng)落下帷幕，吉利德敗訴，吉利德旗下的Kite公司因此需要向BMS旗下的Juno公司及合作伙伴支付7．52億美元的賠款；2020年4月，法官裁定賠償額擴(kuò)大到12億美元。近年來(lái)，隨著越來(lái)越多的生物科技公司涌入CAR－T的研發(fā)浪潮中，未來(lái)可能面臨的專(zhuān)利糾紛也成為CAR－T研發(fā)公司不得不考慮的重要因素。CAR的結(jié)構(gòu)專(zhuān)利包括針對(duì)特定靶點(diǎn)的scFv單鏈抗體、跨膜區(qū)、共刺激分子等，STAR－T平臺(tái)中STAR的結(jié)構(gòu)為華夏英泰與清華大學(xué)聯(lián)合自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗原抗體受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，已進(jìn)行多重PCT專(zhuān)利布局。從結(jié)構(gòu)的角度來(lái)看，STAR與CAR的結(jié)構(gòu)并無(wú)聯(lián)系，有效避免了與國(guó)際巨頭的專(zhuān)利糾紛。

“常規(guī)的CAR－T產(chǎn)品為單鏈結(jié)構(gòu)，結(jié)合單一靶點(diǎn)。如果腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變，將可能出現(xiàn)靶點(diǎn)丟失的現(xiàn)象，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。此外，由于CAR－T僅能靶向占細(xì)胞抗原總數(shù)不到20％的細(xì)胞表面抗原，通過(guò)發(fā)揮免疫細(xì)胞的共激活效應(yīng)消除腫瘤細(xì)胞，這也導(dǎo)致CAR－T進(jìn)入到腫瘤外周時(shí)，T細(xì)胞就被活化，難以進(jìn)入到實(shí)體腫瘤中，而是在血液中逐漸耗竭。”趙學(xué)強(qiáng)博士解釋道。據(jù)透露，STAR－T的雙靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)可以有效阻止靶點(diǎn)逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)，提高T細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間，降低T細(xì)胞耗竭，因而STAR－T產(chǎn)品較CAR－T產(chǎn)品治療血液腫瘤效果更優(yōu)。同時(shí)，STAR在結(jié)構(gòu)上與TCR更類(lèi)似，通過(guò)逐級(jí)放大天然的、相對(duì)溫和的TCR信號(hào)，激活內(nèi)源免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，因此細(xì)胞因子風(fēng)暴等副作用極小。

TCR－T產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)是華夏英泰自主研發(fā)的另一個(gè)核心技術(shù)平臺(tái)，T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞技術(shù)（TCR－T）與嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CAR－T）的一個(gè)共同點(diǎn)在于，都是通過(guò)基因改造的手段提高T細(xì)胞對(duì)特異性癌癥細(xì)胞抗原的識(shí)別能力和進(jìn)攻能力。通常來(lái)說(shuō)，機(jī)體自我免疫的主要機(jī)制是通過(guò)識(shí)別突變細(xì)胞抗原，并誘導(dǎo)產(chǎn)生T細(xì)胞與之結(jié)合，從而清除突變細(xì)胞。針對(duì)任何的基因突變，理論上都存在特定的TCR序列，能夠與機(jī)體的T細(xì)胞結(jié)合�！澳[瘤發(fā)生的根本原因是基因突變積累和TCR多樣性減少，TCR－T可以補(bǔ)充基因突變特異的TCR給T細(xì)胞，彌補(bǔ)CAR－T僅靶向細(xì)胞表面抗原的劣勢(shì)，從根本上來(lái)有效解決晚期癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移問(wèn)題�！壁w學(xué)強(qiáng)博士表示。

盡管如此，TCR－T產(chǎn)業(yè)化仍存在一定瓶頸。TCR識(shí)別的抗原需要由HLA呈遞，而人體中的HLA種類(lèi)繁多，不同個(gè)體的抗原表達(dá)也有差異。因此需要建立一個(gè)龐大的TCR庫(kù)或者針對(duì)不同的病人個(gè)體篩選特異性的TCR產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)。華夏英泰已經(jīng)建成了TCR批量獲取的產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，包括抗原表位鑒定平臺(tái)、HLA配型覆蓋95％以上人群的“四聚體平臺(tái)”、TCR篩選克隆鑒定平臺(tái)等。在靶點(diǎn)選擇上，華夏英泰選用病毒靶點(diǎn)來(lái)發(fā)現(xiàn)有效的TCR序列�！安《颈旧硎峭庠吹模�免疫原性強(qiáng)，且多數(shù)病毒的抗原表位是已知的，因而更容易找到有效的TCR序列，無(wú)需親和力優(yōu)化，也不會(huì)出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。”趙學(xué)強(qiáng)博士表示。目前，該平臺(tái)已篩選出100多個(gè)經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的功能確定的TCR序列。

在針對(duì)確定抗原表位（包括病毒抗原）相關(guān)疾病的TCR－T的治療應(yīng)用場(chǎng)景中，通過(guò)建立功能確定的多種HLA配型的TCR庫(kù)，病人入組時(shí)僅需檢測(cè)HLA配型，在TCR庫(kù)中選擇相應(yīng)的TCR序列即可用作治療。基于公司STAR－T與TCR－T核心平臺(tái)，華夏英泰正在與道培醫(yī)院、福建省腫瘤醫(yī)院、清華大學(xué)長(zhǎng)庚醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院等合作開(kāi)展10余項(xiàng)備案的“First－in－h(huán)uman”臨床研究，預(yù)計(jì)將于2020年底提交第一個(gè)雙靶點(diǎn)STAR－T項(xiàng)目的IND申報(bào)。

TCR－T與STAR－T雙技術(shù)平臺(tái)

據(jù)悉，華夏英泰將在2020年下半年啟動(dòng)新一輪融資，公司也在積極尋求戰(zhàn)略合作，通過(guò)license out或共同開(kāi)發(fā)等方式與國(guó)際一線的制藥企業(yè)合作，共同推進(jìn)TCR－T以及STAR－T管線的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。