“降低癌癥死亡率不能依靠對(duì)中晚期癌癥的各種新型藥物治療，而是靠早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療�！边@是博爾誠(chéng)首席技術(shù)官韓曉亮博士研究癌癥治療多年后，悟出的心得和實(shí)踐智慧。

韓曉亮是北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有20多年經(jīng)驗(yàn)。在美留學(xué)期間，韓博士創(chuàng)立了通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒靶向治療乳腺癌的基因治療方法。雖說(shuō)這一技術(shù)療效顯著，但仍舊存在復(fù)發(fā)問(wèn)題�！鞍┌Y很狡猾，只要有一個(gè)癌細(xì)胞沒(méi)殺死，很快會(huì)卷土重來(lái)。早發(fā)現(xiàn)和早治療才是提高治療效果、降低死亡率的關(guān)鍵�！�

于是，韓博士萌生了投身癌癥早篩早診領(lǐng)域的想法。1994年，他與合作伙伴一同在美創(chuàng)立了BioChain Institute，累計(jì)研發(fā)出逾5000款產(chǎn)品，為全球各大診斷公司和藥企提供發(fā)現(xiàn)早期癌癥診斷標(biāo)志物的技術(shù)和產(chǎn)品，幫助其發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)，為全球首款基于EGFR基因突變的液態(tài)活檢產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)提供核心原料和技術(shù)服務(wù)，產(chǎn)品銷(xiāo)往世界各地。

在美創(chuàng)業(yè)多年，BioChain Institute團(tuán)隊(duì)積累了很多發(fā)現(xiàn)和診斷早期癌癥的靶標(biāo)、專(zhuān)有技術(shù)、產(chǎn)品和豐富的經(jīng)驗(yàn)。2006年，核心團(tuán)隊(duì)回國(guó)創(chuàng)立博爾誠(chéng)，專(zhuān)注于癌癥等重大疾病早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。

回國(guó)后，韓博士帶領(lǐng)博爾誠(chéng)團(tuán)隊(duì)參加了多項(xiàng)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)課題：2014年參加中美國(guó)家癌癥中心聯(lián)合肺癌和結(jié)直腸癌多中心篩查項(xiàng)目；2016年大腸癌、胃癌、食道癌產(chǎn)品入選國(guó)家“十三五”重點(diǎn)研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)；2017 年肺癌產(chǎn)品入選國(guó)家“十三五”重點(diǎn)研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)；2018 年肺癌產(chǎn)品入選國(guó)家“十三五”重點(diǎn)研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)。

同時(shí)，博爾誠(chéng)也在發(fā)展過(guò)程中獲得了多個(gè)榮譽(yù)：2018年獲得中國(guó)技術(shù)創(chuàng)業(yè)協(xié)會(huì)頒發(fā)的“科技創(chuàng)業(yè)貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”；2019年RNF180胃癌檢測(cè)產(chǎn)品獲得中國(guó)醫(yī)療器械創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽二等獎(jiǎng)；2019年，以“早期胃癌預(yù)警篩查系統(tǒng)成果轉(zhuǎn)化及產(chǎn)業(yè)化”獲得中關(guān)村逾千萬(wàn)元的產(chǎn)業(yè)化資助；2019年，以“食管癌早期診斷的全自動(dòng)核酸處理－甲基化分析系統(tǒng)的臨床研究”獲得北京市科委數(shù)百萬(wàn)元科技創(chuàng)新資助；2020年，以“新型冠狀病毒無(wú)癥狀潛在感染人群篩查和預(yù)防的可行性研究” 獲得北京市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)的數(shù)十萬(wàn)元資助。

經(jīng)過(guò)10余年的發(fā)展，博爾誠(chéng)已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)癌癥早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)全鏈條產(chǎn)業(yè)化的開(kāi)拓者和領(lǐng)導(dǎo)者，擁有NMPA文號(hào)產(chǎn)品數(shù)十款，創(chuàng)建了基于液體活檢和基因甲基化原理早期發(fā)現(xiàn)癌癥的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，于2015年獲得Septin9基因甲基化檢測(cè)結(jié)直腸癌產(chǎn)品的注冊(cè)文號(hào)，2020年獲得RNF180基因甲基化檢測(cè)胃癌產(chǎn)品的注冊(cè)文號(hào)，2020年獲得全自動(dòng)基因甲基化處理儀器的注冊(cè)文號(hào)等。Septin9腸癌檢測(cè)產(chǎn)品于2015年獲得國(guó)家創(chuàng)新產(chǎn)品特別審評(píng)“綠色通道”的資質(zhì)，RNF180胃癌檢測(cè)產(chǎn)品于2017年獲得國(guó)家創(chuàng)新產(chǎn)品的資質(zhì)。

旗下思博定？是中國(guó)第一款獲得NMPA批準(zhǔn)的早期發(fā)現(xiàn)大腸癌的產(chǎn)品，于2015年得到國(guó)家藥監(jiān)局的高度評(píng)價(jià)“國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，具有顯著臨床應(yīng)用價(jià)值”，這款產(chǎn)品也是全世界第一款液體活檢和基因甲基化的注冊(cè)產(chǎn)品，用于早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌，已經(jīng)進(jìn)入全國(guó)大部分三甲醫(yī)院。同時(shí)，思博定？也是唯一同時(shí)獲得CE、FDA、NMPA三大機(jī)構(gòu)認(rèn)證的結(jié)直腸癌血液篩查產(chǎn)品，被列入中美兩國(guó)的篩查指南。

多年來(lái)，博爾誠(chéng)始終在發(fā)力癌癥早篩早診市場(chǎng)，產(chǎn)品管線(xiàn)豐富。就在2020年4月29日，NMPA批準(zhǔn)公司旗下早期發(fā)現(xiàn)胃癌的產(chǎn)品思博衛(wèi)？（RNF180／Septin9基因甲基化檢測(cè)試劑盒）的注冊(cè)。思博衛(wèi)？可方便、快速檢出早期胃癌，臨床試驗(yàn)證實(shí)，該產(chǎn)品檢測(cè)胃癌的靈敏度為61．76％，特異性為85．07％，對(duì)早期胃癌的檢出率比傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物高5－10倍。

博爾誠(chéng)自主開(kāi)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)胃癌的產(chǎn)品思博衛(wèi)？已經(jīng)獲得多項(xiàng)國(guó)家專(zhuān)利保護(hù)，正在不同的國(guó)家申請(qǐng)全球?qū)＠�保護(hù)。圍繞癌癥早篩早診產(chǎn)品系列和技術(shù)平臺(tái)，博爾誠(chéng)已經(jīng)獲得和申請(qǐng)了近百項(xiàng)專(zhuān)利。確保技術(shù)的國(guó)際國(guó)內(nèi)領(lǐng)先和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的充分保護(hù)。

基因甲基化檢測(cè)成為超早期胃癌篩查利器

2019年，國(guó)家癌癥中心發(fā)布最新一期全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告。報(bào)告顯示，2015年，我國(guó)胃癌發(fā)病率為10．26％，發(fā)病率在各個(gè)癌種中居于第二位�！读�葉刀》發(fā)布的一份研究報(bào)告顯示，中國(guó)是胃癌發(fā)生大國(guó)，2017年的病例數(shù)量約占東亞地區(qū)總數(shù)量的一半。

面對(duì)胃癌防治嚴(yán)峻形勢(shì)，我國(guó)在胃癌篩查上下了大量功夫。2017年，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海）牽頭制定了《中國(guó)早期胃癌篩查流程專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)（2017年，上海）》，提出新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)。同時(shí)，國(guó)家也推出了城市癌癥早診早治項(xiàng)目、農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目等，在人群眾開(kāi)展包括胃癌在內(nèi)的多種癌癥篩查。

但目前，我國(guó)胃癌篩查普及率仍然不盡人意，早期胃癌檢出率不到10％。研究顯示，胃癌早期患者的五年生存率可達(dá)到95％以上，而IV期患者通常在10％以下。早篩早診是提高胃癌生存率的關(guān)鍵。

韓博士表示，我國(guó)胃癌篩查率低的癥結(jié)在于胃癌篩查技術(shù)不成熟。傳統(tǒng)的胃癌篩查技術(shù)包括血清學(xué)檢查、影像檢查和胃鏡檢查，這些篩查手段均存在一定局限性。其中，胃鏡是目前篩查胃癌最重要的方法，早期胃癌篩查的準(zhǔn)確率遠(yuǎn)高于血清學(xué)檢查和影像檢查。但作為一種侵入性檢查，胃鏡對(duì)醫(yī)生的操作要求較高，且存在一定痛苦，導(dǎo)致患者依從性低。

“癌癥篩查相當(dāng)于在一個(gè)大草垛中找一根針，需要把每一根草都捋一遍才能找到，難度相當(dāng)大�！表n博士這樣形容，而基因甲基化就是找到那根針的利器。

近些年，基因甲基化檢測(cè)作為篩查早期胃癌的新手段，受到了醫(yī)學(xué)界關(guān)注�；�因甲基化是基因化學(xué)修飾的一種形式，能夠在不改變基因序列的前提下，改變遺傳表現(xiàn)，可引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達(dá)。

基因甲基化發(fā)生在癌癥之前，是癌癥發(fā)生的重要機(jī)制。也就是說(shuō)，通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)與胃癌相關(guān)的甲基化異常位點(diǎn)或表達(dá)譜，可以起到早期發(fā)現(xiàn)胃癌的作用。

博爾誠(chéng)于2020年4月29日獲批的胃癌篩查產(chǎn)品思博衛(wèi)？就是一款甲基化檢測(cè)試劑盒，通過(guò)熒光定量PCR方法無(wú)創(chuàng)檢測(cè)人血漿中的甲基化的RNF180及Septin9基因，發(fā)現(xiàn)早期胃癌。

該產(chǎn)品擁有三大創(chuàng)新點(diǎn)：檢測(cè)復(fù)合位點(diǎn)的篩選和優(yōu)化組合的創(chuàng)新提高檢測(cè)靈敏性；創(chuàng)新的液體活檢技術(shù)通過(guò)血液檢測(cè)來(lái)源于腫瘤的痕量游離DNA；創(chuàng)新的基因甲基化檢測(cè)技術(shù)富集和檢測(cè)代表早期癌癥或癌前病變和癌癥全程發(fā)展過(guò)程中的因果性指標(biāo)。

據(jù)了解，該試劑盒檢測(cè)胃癌的靈敏度為 61．76％，特異性為 85．07％，能方便的發(fā)現(xiàn)早期胃癌。

對(duì)各腫瘤標(biāo)志物對(duì)樣本各分期的陽(yáng)性率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，且與試劑盒的陽(yáng)性率對(duì)比情況

韓博士談到，思博衛(wèi)？最大的亮點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)超早期胃癌�！八疾┬l(wèi)？檢測(cè)0期胃癌（高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變）的陽(yáng)性率為40％，這是其他篩查方法無(wú)法企及的�！�

2020年5月8日，國(guó)家藥監(jiān)局公開(kāi)了“RNF180／Septin9基因甲基化檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針?lè)ǎ�（CSZ1900136）”的注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告，報(bào)告中突出了一個(gè)創(chuàng)新的、有別于其它檢測(cè)癌癥產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，就是針對(duì)該產(chǎn)品用于胃癌的篩查或機(jī)會(huì)性篩查設(shè)計(jì)了前瞻性臨床試驗(yàn)，前瞻性臨床試驗(yàn)中完全模擬胃癌的篩查或機(jī)會(huì)性篩查的應(yīng)用場(chǎng)景，同時(shí)針對(duì)用于的胃癌的輔助診斷設(shè)計(jì)了回顧性臨床試驗(yàn)作為參照對(duì)比。

報(bào)告中的前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果和回顧性臨床試驗(yàn)結(jié)果相同，這說(shuō)明了兩個(gè)要點(diǎn)：1） 說(shuō)明胃癌檢測(cè)產(chǎn)品可以用于對(duì)未知患有胃癌的人群的篩查或機(jī)會(huì)性篩查，因?yàn)槲赴�檢測(cè)產(chǎn)品在未知患有胃癌的人群中和已知患有胃癌的人群中檢測(cè)結(jié)果相同；2） 說(shuō)明臨床試驗(yàn)結(jié)果在未知患有胃癌的人群和已知患有胃癌的人群中具備很好的可重復(fù)性，證實(shí)了臨床試驗(yàn)的結(jié)果可靠。

前瞻性臨床試驗(yàn)還進(jìn)一步證實(shí)該產(chǎn)品比傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物在檢測(cè)早期胃癌的靈敏性高5－10倍，支持胃癌檢測(cè)產(chǎn)品用于對(duì)未知患有胃癌的人群的篩查或機(jī)會(huì)性篩查。國(guó)家藥監(jiān)局此次批準(zhǔn)胃癌新產(chǎn)品也證實(shí)了基于血漿ctDNA甲基化的檢測(cè)在腫瘤早篩領(lǐng)域是可行的，具有重大的應(yīng)用前景。

所以，思博衛(wèi)？的另一大的亮點(diǎn)是填補(bǔ)了國(guó)際和國(guó)內(nèi)在胃癌篩查領(lǐng)域的空白，為黨和國(guó)家號(hào)召進(jìn)行“胃癌的機(jī)會(huì)性篩查”提供了技術(shù)和產(chǎn)品的保障。思博衛(wèi)？獲批，可有力推動(dòng)胃癌篩查普及。

韓博士表示，接下來(lái)，博爾誠(chéng)將與國(guó)內(nèi)多位消化道癌癥防治專(zhuān)家、各大體檢中心、醫(yī)院、醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作，推動(dòng)思博衛(wèi)？快速進(jìn)入市場(chǎng)。

值得注意的是，基因甲基化檢測(cè)操作較復(fù)雜，對(duì)醫(yī)生要求高。針對(duì)這一問(wèn)題，博爾誠(chéng)研發(fā)了自動(dòng)化檢測(cè)設(shè)備，簡(jiǎn)化操作步驟，解放人力，讓思博衛(wèi)？更好下沉至基層，改變中國(guó)胃癌篩查普及率低的現(xiàn)狀。

同時(shí)，博爾誠(chéng)也在計(jì)劃為陽(yáng)性胃癌患者提供干預(yù)藥物、生活習(xí)慣指導(dǎo)等服務(wù)，推動(dòng)中國(guó)胃癌發(fā)生率和死亡率下降。

持續(xù)發(fā)力癌癥早篩市場(chǎng)

在癌癥早篩早診領(lǐng)域深耕20余年，韓博士注意到，最近幾年，癌癥早篩領(lǐng)域備受關(guān)注，越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始布局這一領(lǐng)域，不少企業(yè)獲得了數(shù)額不菲的融資。但總的來(lái)說(shuō)，癌癥早篩處于早期發(fā)展階段，還存在著幾大問(wèn)題。

市場(chǎng)教育不成熟。目前，人們尚未系統(tǒng)建立起健康管理的意識(shí)，新事物被人們所認(rèn)知、接受必然會(huì)經(jīng)歷一個(gè)過(guò)程，相信在政策、企業(yè)等各方的推動(dòng)下，人們對(duì)逐漸認(rèn)識(shí)到癌癥篩查的必要性。

技術(shù)難度大。研發(fā)難度大提高了這一領(lǐng)域的準(zhǔn)入門(mén)檻。需要企業(yè)有多年的技術(shù)積淀，具備早期發(fā)展腫瘤標(biāo)志物的能力、才能成功研發(fā)出一款行之有效的癌癥早篩產(chǎn)品。

監(jiān)管問(wèn)題。韓博士注意到，現(xiàn)在市場(chǎng)存在一些“重宣傳、輕質(zhì)量”的企業(yè)，希望有關(guān)部門(mén)能夠加大監(jiān)管力度，“不要讓低質(zhì)量產(chǎn)品擾亂市場(chǎng)，讓消費(fèi)者對(duì)這個(gè)行業(yè)失去信心�！�

接下來(lái)，博爾誠(chéng)會(huì)持續(xù)布局癌癥篩查市場(chǎng)。產(chǎn)品管線(xiàn)中肺癌基因甲基化正在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，食管癌的基因甲基化檢測(cè)試劑盒正在準(zhǔn)備進(jìn)入臨床試驗(yàn)，早期發(fā)現(xiàn)肝癌、泛癌的產(chǎn)品等均在加速研發(fā)。

博爾誠(chéng)在基因甲基化高通量測(cè)序的技術(shù)平臺(tái)已經(jīng)布局多年，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出對(duì)十幾種癌癥同時(shí)早發(fā)現(xiàn)的基因甲基化高通量測(cè)序泛癌早診產(chǎn)品。該產(chǎn)品的最大優(yōu)勢(shì)是可以同時(shí)發(fā)現(xiàn)多種癌癥，劣勢(shì)是成本高，依賴(lài)昂貴設(shè)備，不易于普及和下沉。博爾誠(chéng)正在解決這一影響高通量測(cè)序產(chǎn)品用于癌癥篩查的致命問(wèn)題。

限于目前高通量測(cè)序成本高的共同缺憾，博爾誠(chéng)首推的是基于實(shí)時(shí)PCR的癌癥早篩早診產(chǎn)品系列來(lái)引領(lǐng)和布局市場(chǎng)，實(shí)時(shí)PCR產(chǎn)品系列的突出優(yōu)點(diǎn)是性?xún)r(jià)比高，可有效提高癌癥早篩早診依從性。即使將來(lái)基因甲基化高通量測(cè)序泛癌早診產(chǎn)品的成本下降，性?xún)r(jià)比高和易于普及下沉的優(yōu)勢(shì)仍會(huì)讓實(shí)時(shí)PCR產(chǎn)品系列占據(jù)相當(dāng)大的市場(chǎng)份額。

另外，韓博士也表示，基因甲基化檢測(cè)的潛力不僅僅局限于癌癥篩查，也可用于篩查慢性病、老年疾病等�！盎�因甲基化檢測(cè)的市場(chǎng)潛力相當(dāng)大，未來(lái)，博爾誠(chéng)會(huì)聚焦于心腦血管疾病、糖尿病等疾病，圍繞居民健康管理需求，實(shí)現(xiàn)各類(lèi)重大疾病早預(yù)防早發(fā)現(xiàn)�！�

作者：焦艷麗