如果說新冠疫情帶火了哪項(xiàng)生物技術(shù)，核酸檢測論第一，病原微生物高通量測序（mNGS）可能應(yīng)該論第二。

時(shí)間回到2019年12月末，博奧生物、華大基因、微遠(yuǎn)基因等獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所相繼收到來自武漢市的患者樣本。這些患者多因發(fā)燒被收治入院，經(jīng)各種抗生素治療無效，病情加重，進(jìn)入ICU，一時(shí)無法找到有效的治療方案，醫(yī)生希望他們嘗試用mNGS技術(shù)確定病例樣本中的病原體。

據(jù)后來發(fā)表于《中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版）》一篇論文記載，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原所、中日友好醫(yī)院、湖北省疾控中心、武漢市金銀潭醫(yī)院、武漢市中心醫(yī)院、微遠(yuǎn)基因共同研究團(tuán)隊(duì)，收集了湖北武漢金銀潭醫(yī)院5例重癥肺炎患者的臨床資料和支氣管肺泡灌洗樣本，進(jìn)行mNGS檢測，發(fā)現(xiàn)從未報(bào)告過的、與SARS病毒核苷酸序列相似度達(dá)79％的冠狀病毒。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為破譯新冠病毒基因組、核酸檢測試劑盒研發(fā)、新冠病毒疫苗開發(fā)打下了關(guān)鍵基礎(chǔ)。mNGS是指對感染標(biāo)本直接進(jìn)行高通量測序，通過微生物專用數(shù)據(jù)庫比對和智能化算法分析，獲得疑似致病微生物的種屬信息，并提供全面深入的報(bào)告分析解讀，為疑難危重感染提供快速精準(zhǔn)診斷依據(jù)。

國內(nèi)最早對外提供mNGS服務(wù)的華大基因，在2020年上半年財(cái)報(bào)中表示，其自出開發(fā)的PMseq?病原微生物高通量基因檢測產(chǎn)品已經(jīng)累計(jì)完成約10萬例樣本檢測，主要的樣本類型包括血漿、腦脊液、呼吸道樣本三大類。有資深從業(yè)者向動脈網(wǎng)推算，到2020年末，全國各個(gè)mNGS開發(fā)團(tuán)隊(duì)累計(jì)收到樣本數(shù)量將超過20萬。

mNGS作為高通量基因測序一個(gè)新的應(yīng)用方向，在2018年前后開始從科研服務(wù)逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用，并在第一時(shí)間獲得投資機(jī)構(gòu)關(guān)注，不斷有新的團(tuán)隊(duì)加入布局。新冠疫情期間的出色表現(xiàn)，讓更多人看到了mNGS確有相當(dāng)?shù)呐R床應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)階段于探索商業(yè)化路徑的mNGS開發(fā)團(tuán)隊(duì)而言，或許是一個(gè)難得的機(jī)遇期。

資本大舉進(jìn)入，橫掃項(xiàng)目

據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，自2016年以來，國內(nèi)共有7家專注于病原宏基因組檢測企業(yè)完成了17次融資，超過10億元風(fēng)險(xiǎn)資金被投向這個(gè)新興的行業(yè)。在剛剛過去的3個(gè)季度，mNGS領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生9次融資事件。

各家融資狀況（數(shù)據(jù)來自公開信息整理）

2016年10月，松禾創(chuàng)新資本和貝殼基金完成對銳翌生物的Pre－A輪融資，可以算作mNGS項(xiàng)目獲得的最早一次資本加持。不過，那個(gè)時(shí)候的mNGS，還僅僅被作為銳翌生物所提供的個(gè)性化組學(xué)大數(shù)據(jù)分析解決方案的一個(gè)組成部分。

實(shí)際上，直到今年2月完成新一輪戰(zhàn)略融資時(shí)，銳翌生物才將mNGS檢測產(chǎn)品作為疾病診斷業(yè)務(wù)板塊的獨(dú)立管線提及，并首次表示會將融資用于該產(chǎn)品的臨床報(bào)證和市場推廣。此間三年多，遠(yuǎn)毅資本、魯信創(chuàng)投、無錫金投、張江浩成等機(jī)構(gòu)陸續(xù)落子銳翌生物，布局mNGS項(xiàng)目。其中，遠(yuǎn)毅資本和魯信創(chuàng)投先后增資加持銳翌生物。

而mNGS行業(yè)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)或許出現(xiàn)在2019年。這一年，華大基因整合其mNGS技術(shù)團(tuán)隊(duì)和產(chǎn)品管線，設(shè)立控股子公司華大因源醫(yī)藥，專注于采用分子診斷技術(shù)開展的復(fù)雜感染控制業(yè)務(wù)的研發(fā)和經(jīng)營。

華大基因是國內(nèi)mNGS技術(shù)應(yīng)用的首推者，幾年間憑借其主力產(chǎn)品PMseq?迅速占據(jù)了這個(gè)市場的主要份額。獨(dú)立成軍后，華大因源加速了PMseq?和配套生物信息分析流程的性能優(yōu)化，提高分析效率、縮短分析時(shí)間，并對不同測序平臺的PMseq?生物信息學(xué)工作站及相關(guān)軟件進(jìn)行升級，助力本地化病原檢測的同時(shí)，完成國際版解讀數(shù)據(jù)庫及報(bào)告自動化解讀流程的開發(fā)，并在2020年正式開始布局海外市場，劍指全球mNGS市場。

對于一個(gè)新興行業(yè)，巨頭動作的標(biāo)桿作用是不言而喻的。據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，華大因源迅速完成兩輪融資，紅杉資本、禮來亞洲等頭部機(jī)構(gòu)悉數(shù)入局。2019年4月，動脈網(wǎng)獨(dú)家披露君聯(lián)資本A輪獨(dú)家領(lǐng)投金匙醫(yī)學(xué)。那是一次mNGS領(lǐng)域頗具代表性的投資，有許多投資機(jī)構(gòu)和技術(shù)團(tuán)隊(duì)正是在這次交易披露后，著重關(guān)注NGS技術(shù)與重癥感染相結(jié)合可能帶來的新的機(jī)遇。從當(dāng)時(shí)的報(bào)道中，我們也可以看到mNGS產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)與投資機(jī)構(gòu)在那個(gè)階段的相互試探。

金匙醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人蔣智博士曾介紹說，公司啟動融資后，吸引了多家在基因測序和醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域布局的一線機(jī)構(gòu)與前來接洽。這些機(jī)構(gòu)憑借對于基因檢測和診斷領(lǐng)域的專業(yè)理解，敏銳地意識到了金匙醫(yī)學(xué)的價(jià)值。對于最終選擇與君聯(lián)資本結(jié)合，蔣智博士給出了三點(diǎn)原因：第一，君聯(lián)資本品牌好，在醫(yī)療產(chǎn)業(yè)很多環(huán)節(jié)有系統(tǒng)性的布局；第二，君聯(lián)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)對于診斷試劑和基因檢測都有獨(dú)特的見解；第三，他們希望在這一領(lǐng)域做更多布局。

顯然，一年多以前的mNGS領(lǐng)域，還是一片藍(lán)海市場。

進(jìn)入2020年以來，達(dá)晨創(chuàng)投、比鄰星創(chuàng)投、普華資本、辰德資本、火山石資本、國科嘉和、鼎暉投資等布局專業(yè)醫(yī)療賽道的明星投資機(jī)構(gòu)紛紛入局。這期間mNGS融資的顯著特點(diǎn)，一個(gè)是獲投項(xiàng)目的融資間隔非常短，另一個(gè)是融資事件密集發(fā)生。

從披露時(shí)間看，金匙醫(yī)學(xué)從B輪融資到B＋輪融資的時(shí)間間隔不超過3個(gè)月，杰毅生物5個(gè)月內(nèi)完成Pre－A和A兩輪融資，予果生物的Pre－A和Pre－A＋輪融資的消息在半年內(nèi)發(fā)布�？紤]到項(xiàng)目方并不一定會選擇股份交割后立即對外發(fā)聲，這些融資的實(shí)際完成時(shí)間還可能更早、間隔可能更短。2月，予果生物和銳翌生物相繼公布融資消息；8月，杰毅生物和微遠(yuǎn)生物相繼公布融資消息，微遠(yuǎn)生物B輪融資金額高達(dá)2億元，將mNGS領(lǐng)域的資本關(guān)注推向極高點(diǎn)。

微遠(yuǎn)基因一家B輪投資機(jī)構(gòu)的投資者告訴動脈網(wǎng)，這次投資在他的投資生涯中算比較困難的一次，因?yàn)橥顿Y機(jī)構(gòu)間的競爭大，“我們最終能夠入局，甚至有一些運(yùn)氣成分。”這家投資機(jī)構(gòu)在國內(nèi)醫(yī)療投資圈已經(jīng)十分有名，而投資人本身也深耕病原微生物檢測研究多年。另據(jù)北極光創(chuàng)投前投資人馬自立回憶，做出投資予果生物的決策只用了很短的時(shí)間，“北極光在NGS的核心賽都均有布局，經(jīng)驗(yàn)豐富。我們分析對比市場上的mNGS項(xiàng)目后，基于對予果中美團(tuán)隊(duì)實(shí)力的認(rèn)可以及其產(chǎn)品鮮明的優(yōu)勢，我們給出了TS和過橋貸款鎖定項(xiàng)目�！�

青桐資本投資總監(jiān)原碩分析，經(jīng)過幾年發(fā)展，mNGS行業(yè)分化已經(jīng)開始，出現(xiàn)了在技術(shù)、算法、數(shù)據(jù)量、渠道、審批報(bào)證等方面占據(jù)明顯優(yōu)勢的頭部公司。

此外，科創(chuàng)板和創(chuàng)業(yè)板注冊制的推出，為創(chuàng)新項(xiàng)目提供了明確的退出途徑，一些關(guān)注后期，對于高估值可以接受的機(jī)構(gòu)開始頻頻出手�！霸谟忻鞔_退出通道和行業(yè)發(fā)展已經(jīng)出現(xiàn)頭部玩家的情況下，機(jī)構(gòu)敢于對于形成明顯技術(shù)和市場優(yōu)勢的公司下注。本質(zhì)上，這體現(xiàn)出的是Pre－IPO的投資邏輯�！痹�碩向動脈網(wǎng)表示。

資金缺口仍然很大

動脈網(wǎng)了解到，雖然投資機(jī)構(gòu)加快了布局節(jié)奏，mNGS投資仍然是一個(gè)買方市場，除了極少數(shù)的頭部項(xiàng)目在相對后期階段可以挑選投資機(jī)構(gòu)，絕大多數(shù)情況下，項(xiàng)目方在投資與否的決策中處于相對被動的地位。

就整體發(fā)展階段而言，mNGS行業(yè)還非常新。一方面，主要從業(yè)者的從業(yè)時(shí)間都不是很長，有的甚至剛從其他行業(yè)轉(zhuǎn)型過來不久，對病原微生物的理解和臨床經(jīng)驗(yàn)都需要進(jìn)一步積累；另一方面，臨床醫(yī)生對于mNGS的認(rèn)知才剛剛起步。“曾經(jīng)有一位臨床專家形容mNGS技術(shù)仿佛為病原識別打開了一扇窗戶，讓診斷更簡單，讓以前沒有想到過的醫(yī)學(xué)證據(jù)也可以被看到�！瘪R自立告訴動脈網(wǎng)，臨床醫(yī)生和基因測序團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該密切配合，來讓mNGS技術(shù)得到更廣泛的認(rèn)可。

主導(dǎo)北極光對予果生物的Pre－A輪融資后，馬自立離開北極光，做了予果生物COO，“新技術(shù)的優(yōu)越性被臨床醫(yī)生看到后，技術(shù)團(tuán)隊(duì)需要配合臨床醫(yī)生開展更多的研究，找到病原學(xué)的更多規(guī)律，不斷優(yōu)化產(chǎn)品。”這就意味著持續(xù)不斷的資金投入和數(shù)據(jù)積累，跟NIPT和腫瘤小panel測序產(chǎn)品比起來，mNGS的成熟度還有很長的路要走，需要整個(gè)行業(yè)沉下心去專研。

在相對早期階段，mNGS企業(yè)需要購置設(shè)備、開發(fā)產(chǎn)品，并組建技術(shù)團(tuán)隊(duì)組建。購置基因測序平臺和試劑時(shí)，無論選擇進(jìn)口或者國產(chǎn)設(shè)備，都涉及上百萬的資金投入。產(chǎn)品的早期開發(fā)需要反復(fù)驗(yàn)證，處于基因測序產(chǎn)業(yè)鏈中下游的mNGS企業(yè)對上游供應(yīng)商的議價(jià)能力十分有限，很難控制成本增長。此外，作為新興行業(yè)，成熟的mNGS開發(fā)人才比較稀缺，技術(shù)團(tuán)隊(duì)的組建、培養(yǎng)，也是一筆不小的投入。

項(xiàng)目到中期階段，數(shù)據(jù)積累和臨床試驗(yàn)所需的資金投入驟然增加。據(jù)杰毅生物創(chuàng)始人王珺介紹，與NIPT產(chǎn)品應(yīng)用場景相對集中、腫瘤NGS產(chǎn)品樣本量天花板較低不同，mNGS的樣本分布范圍非常廣，并且積累速度很快，無論是對解讀樣本數(shù)據(jù)，還是做標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫對比，面對的數(shù)據(jù)處理規(guī)模都非常大，相應(yīng)的成本也相比前兩種應(yīng)用更高。

進(jìn)入比較成熟階段后，mNGS項(xiàng)目還會面臨監(jiān)管合規(guī)、市場推廣方面的資金投入。據(jù)了解，雖然產(chǎn)品注冊審批還有很長的路要走，監(jiān)管端十分重視mNGS技術(shù)在科研和臨床中的合規(guī)應(yīng)用，幾個(gè)頭部項(xiàng)目也都在積極配合mNGS相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的制定。有資深從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，自2018年開始，作為國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的技術(shù)支撐部門，中國食品藥品檢定研究院連續(xù)3年組織相關(guān)企業(yè)開展mNGS標(biāo)準(zhǔn)品聯(lián)合研究。

“監(jiān)管新技術(shù)、新產(chǎn)品，必然需要?jiǎng)?chuàng)新的規(guī)則，”馬自立表示，“這樣的規(guī)則勢必會在企業(yè)與監(jiān)管層的持續(xù)互動中逐漸變得清晰，因此各家的參與度都很高�！�

如此一來，其實(shí)目前行業(yè)中的大多數(shù)公司處于虧損或者是盈虧勉強(qiáng)平衡的狀態(tài)，除了個(gè)別幾家上市公司可以盈利并且在二級市場募資，更多公司基本都需要資本的支持，來維持公司發(fā)展。“實(shí)際上，mNGS行業(yè)的公司，基本上普遍都處于長期融資的過程中，整體對于資本的需求非常強(qiáng)烈。”相關(guān)從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)。

最近兩年，尤其是19年之后，由于國內(nèi)一級市場投資規(guī)模增速放緩，整體市場融資難度較大，在融資難、融資周期長，條款嚴(yán)苛的大環(huán)境下，許多mNGS項(xiàng)目還面臨著較大的資金缺口。

錢更多、需求更清晰，產(chǎn)業(yè)端卻需更加謹(jǐn)慎

資本不會盲目地進(jìn)入一個(gè)行業(yè)，臨床對于更新、更好的感染檢測方式的需求是十分強(qiáng)烈的。

首先是政策推動。近年來，國家對于抗菌素濫用問題關(guān)注度越來越高。國家衛(wèi)健委近幾年出臺一系列抗菌藥物合理應(yīng)用的通知，要求各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)對抗菌藥物合理應(yīng)用的重視程度，組織各類學(xué)習(xí)提升醫(yī)師和藥師對抗菌藥物合理應(yīng)用的知識，提出對患者體內(nèi)抗菌藥物濃度的檢測也是落實(shí)抗菌藥物合理應(yīng)用的重要舉措。

繼2019年3月29日發(fā)布《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》后，2020年6月8日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于做好新形勢下抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》征求意見稿，明確提出應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，提高微生物檢驗(yàn)水平，要積極探索快速診斷技術(shù)，提高感染性疾病診斷效率。

此外，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于征求疾病預(yù)防控制中心建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)意見的函》從六個(gè)方面設(shè)定疾病預(yù)防控制中心建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，也規(guī)定了特殊實(shí)驗(yàn)室，如PCR實(shí)驗(yàn)室、NGS實(shí)驗(yàn)室和大量IVD儀器設(shè)備配備等標(biāo)準(zhǔn)；國家衛(wèi)健委發(fā)布的《關(guān)于全面推進(jìn)社區(qū)醫(yī)院建設(shè)的通知》，則將強(qiáng)化傳染病早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告能力作為社區(qū)醫(yī)院主要建設(shè)任務(wù)之一。

其次，感染性疾病作為造成全球人口發(fā)病和死亡的主要原因之一，在過去十?dāng)?shù)年間，近年來新發(fā)病原（如嚴(yán)重急性呼吸道綜合征、中東呼吸綜合征、埃博拉病毒、禽流感、豬流感、寨卡病毒和新冠病毒等）出現(xiàn)、耐藥病原微生物增多及免疫抑制宿主增加，診斷和治療難度不斷加大。其中，重癥感染起病急、進(jìn)展快、病原體復(fù)雜，短時(shí)間內(nèi)能否明確致病病原至關(guān)重要，形成對高效、精準(zhǔn)感染檢測的直接需求。

但現(xiàn)有的感染檢測手段存在明顯不足。

第一，培養(yǎng)周期長，且不一定能成功。院內(nèi)檢測主要采用質(zhì)譜和PCR，其中，質(zhì)譜檢測需要先培養(yǎng)，培養(yǎng)周期往往多達(dá)數(shù)天，很多病原難以培養(yǎng)，失敗很常見；某些PCR檢測可以免培養(yǎng)，但都是小panel，能檢測的病原種類極少，功能以排陰為主。

第二，功能指標(biāo)分析能力不足。感染檢測需要完成毒力／致病性分析、耐藥機(jī)制（基因）分析和感染／定植分析等，有了功能指標(biāo)分析結(jié)果，才能更加精準(zhǔn)地指導(dǎo)用藥，避免經(jīng)驗(yàn)性用藥、試探性用藥等做法。但目前的感染監(jiān)測主要做定性分析，無法實(shí)現(xiàn)毒力／致病性分析、區(qū)分定植菌與致病菌。

第三，只能檢測少數(shù)確定的病原。傳統(tǒng)的金標(biāo)準(zhǔn)分析方法，只能檢測預(yù)設(shè)的目標(biāo)病原，無法發(fā)現(xiàn)未知病原，并且受限于成本和技術(shù)原理，很難做到廣譜檢測。據(jù)報(bào)道，約40％的腸道感染、50％的血流感染（BSI）以及超過50％的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（CNS）仍不能明確病原體，原因未明的呼吸道感染等奇臺感染性疾病也占據(jù)一定的發(fā)病率，及時(shí)有效的診斷對于傳感染性疾病的控制十分必要。

mNGS技術(shù)能夠在一定程度上提供針對這些缺點(diǎn)的解決方案。一方面，mNGS直接跳過培養(yǎng)環(huán)節(jié)即開始實(shí)驗(yàn)測序分析，既節(jié)約了因培養(yǎng)而耗費(fèi)的時(shí)間，還能避免培養(yǎng)失敗的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，mNGS技術(shù)由于平臺特性，可以解決對于無法發(fā)現(xiàn)未知病原和廣譜的問題，如果能有某種辦法很好地區(qū)分人源背景和真正的病原，二代測序有望解決毒力和耐藥的功能指標(biāo)分析問題。凱輝基金投資副總裁鐘靖從博士期間就致力于mNGS技術(shù)應(yīng)用研究，他告訴動脈網(wǎng)，近年來，隨著國產(chǎn)基因測序儀上市，mNGS應(yīng)用成本降低速度很快，而更多研究成果的陸續(xù)輸出，也讓mNGS具備了更強(qiáng)的可用性。

不過，或許是見過太多基因檢測產(chǎn)品的殘酷競爭，在資本青睞、需求清晰的背景下，項(xiàng)目方的反應(yīng)卻相對冷靜。他們看來，mNGS進(jìn)入臨床應(yīng)用還有很多問題需要解決。通常，在項(xiàng)目發(fā)展的非常早期，由于存在巨大的不確定性，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)與投資機(jī)構(gòu)更容易達(dá)成一致，共同推動產(chǎn)品、業(yè)務(wù)成型。越是進(jìn)入后期階段，投資機(jī)構(gòu)進(jìn)入成本越高，就會更加希望快速實(shí)現(xiàn)資本回報(bào)。

多個(gè)mNGS項(xiàng)目都向動脈網(wǎng)表達(dá)了自己的擔(dān)憂。他們擔(dān)心如果這個(gè)行業(yè)超速發(fā)展，可能出現(xiàn)扭曲、產(chǎn)生泡沫，必要的產(chǎn)品優(yōu)化工作被忽略，從而阻礙了行業(yè)的良性發(fā)展。好的一面是，當(dāng)被問及最近在忙什么時(shí)，這些剛剛獲得了大筆融資的mNGS項(xiàng)目都提及了與臨床醫(yī)生的緊密互動，他們都在基于團(tuán)隊(duì)的技術(shù)基因，優(yōu)化產(chǎn)品，努力成為臨床醫(yī)生有效的工具。

因此，縱有新冠開路、資本重塑，mNGS能否乘風(fēng)破浪，還是需要從臨床應(yīng)用場景中去尋找答案。

作者：王世薇