“我從來不敢跟晚期肺癌病人說他可以停止治療，但我會鼓勵病人好好堅(jiān)持免疫治療，（在治療效果很好的情況下）或許過了兩年可以考慮讓他停藥。 ”11月7日，在進(jìn)博會默沙東組織的一場圓桌論壇中，北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任張力教授這樣說道。

由于發(fā)病率呈持續(xù)上升態(tài)勢，癌癥已經(jīng)成為中國五類高發(fā)疾病之一。根據(jù)Global Cancer Observatory的數(shù)據(jù)，目前在中國平均每10分鐘就有55人死于癌癥；全球約有50％的胃癌、肝癌和食道癌病例來自中國。

面對日趨嚴(yán)峻的患癌現(xiàn)狀，目前主要的腫瘤治療方式仍然是手術(shù)、放療和化療。但隨著對癌癥的理解日漸深入，人類在不斷地開發(fā)更多的治癌“利器”——靶向治療、免疫療法成為“種子選手”。

具體而言，自 2002 年首個小分子靶向藥伊馬替尼上市為起點(diǎn)， 隨后平均每年有 1－2 個小分子靶向藥上市，作用靶點(diǎn)也從 Bcr－Abl 擴(kuò)展到 EGFR、ALK、VEGFR 及多靶點(diǎn)作用。

目前小分子靶向藥研發(fā)競爭格局激烈，主要集中在 EGFR 抑制劑、ALK 抑制劑和多靶點(diǎn)抑制劑上。根據(jù)中信證券的報(bào)告，EGFR 抑制劑已進(jìn)入第三代研發(fā)競爭階段，明星品種奧希替尼的廠商阿斯利康成最大贏家，而貝達(dá)藥業(yè)是國產(chǎn)贏家。

近年來，免疫療法也正在崛起。2018年，美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本醫(yī)學(xué)家本庶佑因在腫瘤免疫療法（IO）上作出了開拓性貢獻(xiàn)而獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。他們發(fā)現(xiàn)，免疫療法可阻止癌細(xì)胞對T細(xì)胞的控制，免疫系統(tǒng)隨即恢復(fù)對腫瘤的查殺。

在一眾免疫檢查點(diǎn)之中，PD－1成為“眾星捧月般”的存在。癌細(xì)胞表面的PD－1和T細(xì)胞表面的PD－1結(jié)合會使T細(xì)胞凋亡瓦解，阻斷PD－1成為消滅癌癥的新方法。

而PD－1抑制劑也成為近年來備受關(guān)注的生物藥之一。截至目前，NMPA（國家藥監(jiān)局）先后批準(zhǔn)上市了 6 款 PD－1 單抗，其中2款為進(jìn)口分別為帕博利珠單抗（Keytruda，默沙東）和納武利尤單抗（Opdivo，BMS），4款為國產(chǎn)分別為特瑞普利單抗（君實(shí)生物）、信迪利單抗（信達(dá)生物）、卡瑞利珠單抗（恒瑞醫(yī)藥）和替雷利珠單抗（百濟(jì)神州）。而國內(nèi)“扎堆”研發(fā)PD－1免疫檢查點(diǎn)的趨勢愈演愈烈，公開資料顯示目前國內(nèi)有160多家企業(yè)都在研發(fā)同類藥物。

從“大炮打蚊子”到精準(zhǔn)醫(yī)療：腫瘤治療的進(jìn)化

在北京大學(xué)國際醫(yī)院副院長、腫瘤中心主任梁軍教授看來，腫瘤治療目前經(jīng)歷了三個階段：第一階段是化療，第二階段是靶向治療，第三階段是免疫治療�！懊庖咧委煟�可以說是把腫瘤治療發(fā)揮到了登峰造極的階段。”他表示。

化學(xué)療法是一種標(biāo)準(zhǔn)有效的傳統(tǒng)治療方法，它能靶向殺滅快速分裂的癌細(xì)胞，但是化療也會損傷健康細(xì)胞，尤其是增殖旺盛的細(xì)胞（如骨髓、胃腸道上皮、頭發(fā)根部）也具有抑制、殺傷作用，造成“殺敵一千自損八百”的后果。此外，機(jī)體對化療藥物的耐藥性也使其療效進(jìn)一步降低。

但是如果因?yàn)榛�療的種種副作用，而直接“去化療”則是不現(xiàn)實(shí)的。“化療在腫瘤治療中功不可沒，去掉是不可能的，應(yīng)該思考如何改進(jìn)。”張力舉了治療乳腺癌的靶向藥赫賽汀的例子。赫賽汀中插入了一個拓?fù)洚悩?gòu)酶（腫瘤化療的重要靶點(diǎn)）抑制劑，它會隨著靶向藥達(dá)到腫瘤細(xì)胞后釋放。“這就克服了傳統(tǒng)化療’大炮打蚊子’的現(xiàn)象，因此除去化療負(fù)面的影響是努力的方向�！�

而靶向治療靶則是通過藥物抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程的細(xì)胞信號傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的一種治療手段。具體而言即通過抑制酪氨酸激酶（腫瘤細(xì)胞的上皮生長因子受體）這個靶點(diǎn)，減少血管形成，抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，從而殺傷肺腫瘤細(xì)胞。

以肺癌為例，分子靶向治療已經(jīng)成為肺癌慢病化的關(guān)鍵。張力認(rèn)為，兩三年后，可能免疫治療將是肺癌慢性化的第一推動力。

和前兩者相比，免疫療法致力于擊破癌癥的生存策略。“免疫治療是找到腫瘤（治療）的根本了，（腫瘤的出現(xiàn)）實(shí)際上是免疫出了問題，隨后基因、細(xì)胞、組織和臟器才連續(xù)出現(xiàn)問題�！睆埩�解釋。

默沙東的中國免疫治療“棋局”

在進(jìn)博會上，默沙東中國研發(fā)中心臨床研究助理副總裁吳健宇介紹，默沙東在中國有超過60項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目，涉及18種腫瘤。其中，K藥在中國獲批了五項(xiàng)適應(yīng)癥，分別針對黑色素瘤、肺癌、食管癌。其中肺癌的適應(yīng)癥有三個，均針對非小細(xì)胞肺癌，兩種適應(yīng)癥為聯(lián)合治療，一種為單藥治療。

就全球而言，K藥獲批的適應(yīng)癥已達(dá)到27個，涉及16類瘤種以及2個不限癌種，它是獲批適應(yīng)癥最多的PD－1單抗。據(jù)著名的投資機(jī)構(gòu)EvaluatePharma分析， 2024年K藥將成為最暢銷的腫瘤藥物，年銷售額達(dá)到126．8億美元。

實(shí)際上，國內(nèi)很早就開啟了腫瘤的免疫治療。

“國內(nèi)病人（從臨床研究開始算）用到這個藥，已經(jīng)有近十年的時間。”張力教授表示，值得注意的是，東方人在PD－（L）1抑制劑的臨床數(shù)據(jù)上優(yōu)于全球，在吉林省腫瘤醫(yī)院的程穎教授牽頭的KEYNOTE－407項(xiàng)目（K藥聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC）中，中國亞組的數(shù)據(jù)比全球要好。

可以看出，K藥與化療的聯(lián)合正是腫瘤治療的一次“新舊互補(bǔ)”。正是因?yàn)榭吹絇D－1抑制劑的廣闊應(yīng)用場景，目前國內(nèi)該領(lǐng)域市場處于“廝殺”狀態(tài)。

在頭部企業(yè)搶先獲得先發(fā)優(yōu)勢后，適應(yīng)癥尤其是大適應(yīng)癥成為競爭的焦點(diǎn)。此外，隨著醫(yī)保談判快速推進(jìn)，今年的PD－1市場可謂戰(zhàn)況激烈，據(jù)統(tǒng)計(jì)8款PD－（L）1產(chǎn)品都進(jìn)入到新一輪的醫(yī)保談判目錄。

面對這樣的競爭現(xiàn)狀，吳健宇對億歐大健康表示，默沙東的K藥在國內(nèi)采取組合型戰(zhàn)略——更多、更快、更新：

更多——不僅僅涉及晚期的、末線的病人，還有利用聯(lián)合化療和新的靶點(diǎn)藥物來推向一線病人；同時還有輔助和新輔助，也為早期病人、手術(shù)期的病人，發(fā)起更多臨床實(shí)驗(yàn)；

更新——聯(lián)合多個靶點(diǎn)、像CTLA－4 和HIF－2α（2019年獲得諾獎的靶點(diǎn)）等創(chuàng)新靶點(diǎn)、PARP抑制劑、VEGFR抑制劑、化療等；

更快——參加全球同步研發(fā)，爭取縮短在全球第一個批準(zhǔn)和中國批準(zhǔn)的時限。

在瘤種的布局上，自2015年起，默沙東中國研發(fā)中心制定的戰(zhàn)略措施是“四大一小”：“小”指的的是黑色素瘤，盡管該瘤種很少受到關(guān)注，但實(shí)際治療需求很高；“四大”是指在中國和亞洲高發(fā)的四類腫瘤——肺癌、胃癌、肝癌和食管癌。

下道“曙光”：不是“有病治病”而是“不得病”

不久前，英國《自然》雜志報(bào)道稱，免疫療法現(xiàn)在是癌癥治療的支柱。“目前來看，腫瘤治療的最大突破將是免疫治療。”梁軍表示，多年來腫瘤治療的重點(diǎn)都集中在“有病治病”上，但“能不能不得病”才是最關(guān)鍵。

未來預(yù)防性癌癥疫苗將是腫瘤治療的一個重大方向。癌癥疫苗分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。其中，HPV疫苗是目前進(jìn)展較快的癌癥預(yù)防性疫苗，它能預(yù)防人乳頭瘤病毒感染。已有臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，某些HPV亞型與宮頸癌、陰道癌、肛門癌等有關(guān)。

目前已上市的HPV疫苗主要分為三種——二價、四價和九價，默沙東坐擁四價和九價HPV疫苗。談及這類疫苗的研發(fā)進(jìn)展，吳健宇透露，目前研究發(fā)現(xiàn)，HPV疫苗對HPV相關(guān)的頭頸癌也有預(yù)防作用，但該適應(yīng)癥還未在國內(nèi)獲批。除了癌癥預(yù)防性疫苗，在默沙東管線中，也有癌癥治療性疫苗和mRNA癌癥疫苗。

近日，致力于開發(fā)mRNA疫苗和療法的Moderna公司宣布，該公司開發(fā)的個體化癌癥疫苗mRNA－4157在早期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。mRNA－4157與K藥聯(lián)用治療HPV陰性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者的 I 期臨床試驗(yàn)，達(dá)到了50％（5／10）的總緩解率（ORR）和9．8個月的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）。以前發(fā)布的Keytruda單藥治療的ORR為14．6％，mPFS為2．0個月。這一結(jié)果進(jìn)一步展示了mRNA疫苗在預(yù)防傳染病以外，同時具有治療癌癥的潛力。

事實(shí)上，癌癥疫苗的研發(fā)并不簡單。曾于2012年在美國研發(fā)治療性疫苗的吳健宇坦言，腫瘤疫苗僅藥學(xué)方面的研究就有很多挑戰(zhàn)，比如能讓人體產(chǎn)生很好的免疫反應(yīng)方法、與免疫治療藥物聯(lián)用的最佳時機(jī)、不同病人的選擇等。

“癌癥疫苗不僅指的是通過打針產(chǎn)生抗體預(yù)防疾病，而且還要與免疫藥物、靶向藥物聯(lián)用發(fā)揮作用�！绷很娧a(bǔ)充說。據(jù)了解，默沙東的部分疫苗也將與免疫治療開展更多聯(lián)用。

除了癌癥的預(yù)防，在癌癥治療上仍有很多亟需補(bǔ)足的“功課”。NGS癌癥伴隨診斷檢測就是其中之一。伴隨診斷測試不僅能檢測分子靶標(biāo)，還能監(jiān)視藥物在治療過程中的脫靶現(xiàn)象，預(yù)測藥物的不良反應(yīng)及潛在毒性，起到很好的用藥指導(dǎo)作用。

而目前國內(nèi)NGS癌癥伴隨診斷滲透率較低，這主要源于醫(yī)生的意識不高和靶向治療的可用性有限。根據(jù)興業(yè)證券發(fā)布的研報(bào)，2019年中國僅有6．4％的晚期癌癥患者和被建議進(jìn)行癌癥基因分型檢測的癌癥患者采用NGS癌癥伴隨診斷檢測，而美國這一比例為 23．5％。

在藥物研發(fā)方面，梁軍教授表示，原發(fā)耐藥的驅(qū)動基因也將是未來的研究方向。此外，人工智能有望加速藥物研發(fā)歷程，快速尋找靶點(diǎn)。

作者：秘叢叢