今天跟大家分享的是2020年發(fā)表在Nat．Commun ．（IF：12．121）雜志上的一篇文章Combined burden and functional impact tests for cancer driver discovery using DriverPower．在文章中作者描述了一種新的高靈敏度算法DriverPower，用于在全基因組和外顯子組測序數(shù)據(jù)中識別區(qū)分癌癥的驅動和乘客突變。

Combined burden and functional impact tests for cancer driver discovery using DriverPower

使用DriverPower識別癌癥driver基因的綜合負荷和功能影響測試

（分享者：科研菌－碎碎冰）

一．研究背景

與癌癥發(fā)生發(fā)展相關的重要基因被稱為“驅動基因（driver基因）”，這種基因決定了癌癥的走向：當driver基因發(fā)生突變后，癌細胞就會活躍起來。driver基因突變占腫瘤中體細胞變異比例少，而且在大多數(shù)癌癥中，腫瘤內(nèi)和腫瘤間存在明顯的異質性，背景突變率（BMR）都可能存在數(shù)個數(shù)量級的差異。此外，大規(guī)模癌癥全基因組測序WGS的出現(xiàn)為人們探索driver基因在非編碼區(qū)中的作用成為可能。但由于突變對基因組非編碼區(qū)的影響人們了解甚少，所以也有不小的挑戰(zhàn)。大多數(shù)最新技術通過突變負荷測試（通過將基因組區(qū)域中觀察到的突變率與BMR預期的突變率進行比較）或功能影響測試來檢測陽性選擇信號，從而識別driver基因。由此作者團隊開發(fā)DriverPower算法——使用突變負荷和功能影響評分來識別編碼和非編碼癌癥driver基因。

二．分析流程

三．結果解讀

1．建立BMR模型

作者首先從PCAWG項目獲得WGS體細胞變異數(shù)據(jù)。在所有腫瘤隊列中，作者觀察到在組織，供體以及基因座水平上的突變率存在很大差異。driver基因突變檢測的精確性需要準確估計整個腫瘤基因組中的BMR（背景突變率），此外還需要考慮到腫瘤類型、供體和基因組區(qū)域之間的廣泛差異（圖S1）。DriverPower通過使用與局部BMR共同變化的基因組特征，來建立BMR模型從而解決這個問題。

圖S1．隊列和供體水平的異質性

背景知識：

目前通過體細胞突變識別癌癥driver基因的分析方法主要有兩種：①背景突變率（BMR）法和②背景突變比例度量法。背景突變率方法的思想是，評估一個基因在癌癥樣本中是否含有比預期更多的體細胞突變�；�于比率測量的方法是通過考察一個基因中不同種類體細胞突變數(shù)的比例來探測癌癥driver基因。

作者研究了兩種基于基因組特征的BMR建模算法。第一個算法是首先先使用隨機lasso，然后是運用二項式廣義線性模型（GLM），第二種算法則是基于梯度提升機（GBM，一種非線性且非參數(shù)的樹集成算法）的算法。為了評估這兩種BMR建模算法，通過隨機采樣基因組坐標，制作了不重疊的1兆堿基對（Mbp）常染色體元件（n ＝ 2521）和訓練基因組元件（n ＝ 867，266）。然后使用五重交叉驗證（cross validation，CV）來預測每個元件的突變數(shù)。