說到這里，我們可以引出定義：

PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）是一種雙功能小分子化合物，該小分子化合物類似一個蹺蹺板，一端是結合靶蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，配體之間通過一個linker連接，形成一個復合物，拉近靶蛋白與E3連接酶從而促進靶蛋白的泛素化，使其進入泛素－蛋白酶體降解途徑，達到降解靶蛋白的目的。

圖3：PROTAC的作用機制

通俗地說，PROTAC技術就是利用細胞“清潔工”（泛素－蛋白酶體系統(tǒng)）來清理細胞中無用或者有害的蛋白，通過激活這個清潔器從而特異性的掃除致癌蛋白。

因此，只需藥物短暫地與致癌蛋白結合，并且蛋白被降解后需要重新合成才能恢復功能，這樣能保持機體長久的穩(wěn)定，延緩耐藥性的產生，非常適合與癌癥做持久戰(zhàn)斗。

圖4：PROTAC與其它技術的區(qū)別

對比來看，傳統(tǒng)的靶向藥需要與目標蛋白（通常是其活性位點）牢固結合，由于PROTAC蛋白質降解劑僅需與目標蛋白弱結合便能對其進行特異性“標記”，因此PROTAC降解劑可能解決目前“不可成藥”的約80％蛋白質組。

如是，作為蛋白降解療法的PROTAC技術，憑借“破解不可成藥的靶點”優(yōu)勢，對不能進行傳統(tǒng)靶向治療的患者雪中送炭，并因此將成為新一代腫瘤治療的明星產品。

02

重新定義小分子藥？

眾所周知，藥物分為化學小分子藥物（化學藥）和生物大分子藥物（生物制劑）兩種。PROTAC技術顯然屬于前者，而單抗、多肽和蛋白、核酸等屬于后者。

說起小分子藥物，它曾經有過一段沉寂之路。

在抗體藥物等生物藥還沒崛起之前，小分子藥物憑借由化學合成或從自然物質提純而來，相對更簡單的優(yōu)勢，成為曾經支撐制藥工業(yè)的主打產品。

但是，由于小分子藥物的化學式、結構式非常明確，因此相對結構復雜、生產工藝要求苛刻的生物藥，更容易受到非專利藥物的影響，導致長期銷量不佳。因此，制藥公司紛紛轉向研發(fā)生物藥，使得曾經占據霸主地位的小分子藥陷入長達10多年的沉寂。

尤其是，隨著近10年來以單抗為代表的生物藥高速增長，小分子藥再次受到沖擊。根據IQVIA數據顯示，從頭部重磅品種看，2019全球銷售額TOP100的藥品中，小分子銷售額總體增速為5％，生物藥則達到11％，并且TOP100品種中生物藥的數量首次追平小分子藥物。

所以，醫(yī)藥圈就有了“全球藥物市場已完全進入生物藥時代”的判斷。

圖5：全球腫瘤藥研發(fā)趨勢，生物藥比例反超小分子 來源：IQVIA，國盛證券研究所

不過，隨著PROTAC技術的崛起，小分子藥被重新定義，再次回到聚光燈下。