利用Cox回歸尋找治療靶點(diǎn)的5+分思路
\大家好,今天和大家分享的是2020年8月發(fā)表在journal of cellular physiology(IF=5.546)上的一篇文章:“Prognostic scoring system for osteosarcoma using network-regularized high-dimensional Cox-regression analysis and potential therapeutic targets”;趍RNA的表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù),作者開發(fā)了一種新的骨肉瘤患者預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。使用網(wǎng)絡(luò)正則化高維Cox回歸(network‐regularized high‐dimensional Cox regression,NET)分析mRNA的表達(dá)數(shù)據(jù),根據(jù)回歸系數(shù)和mRNA表達(dá)值確定預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,利用The Connectivity Map(CMap)預(yù)測(cè)骨肉瘤的治療靶點(diǎn)。
Prognostic scoring system for osteosarcoma using network‐regularized high‐dimensional Cox‐regression analysis and potential therapeutic targets
基于網(wǎng)絡(luò)正則化高維Cox回歸分析的骨肉瘤預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)及潛在治療靶點(diǎn)
一、研究背景
骨肉瘤是一種可以產(chǎn)生惡性骨樣物質(zhì)且具有高死亡率的腫瘤,它在青少年中最常見。在過去的二十年中,骨肉瘤患者的生存率沒有明顯改善。隨著個(gè)性化和精確化醫(yī)學(xué)的發(fā)展,對(duì)患者的基因進(jìn)行研究,以確定新的治療靶點(diǎn)是目前的研究趨勢(shì)。為了識(shí)別基因組數(shù)據(jù)中預(yù)后相關(guān)的變量,統(tǒng)計(jì)學(xué)家開發(fā)了許多新的分組變量的選擇方法,如網(wǎng)絡(luò)正則化高維Cox回歸(network‐regularized high‐dimensional Cox regression, NET)分析。
二、分析流程
三、結(jié)果解讀
1.預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)
作者從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)下載了包含53例高級(jí)別骨肉瘤患者的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床信息的數(shù)據(jù)集(GSE21257),其中34例來自5年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者,其余19例來自未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者;颊咛卣骺偨Y(jié)在表1中。
表1.骨肉瘤患者具體信息和風(fēng)險(xiǎn)分組
作者使用Coxnet包對(duì)骨髓瘤患者基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)正則化高維cox回歸分析( network‐regularized high‐dimensional Cox regression, NET),評(píng)估OS和mRNA表達(dá)值之間的關(guān)系。
為了獲得更有意義的結(jié)果,需要一些額外的參數(shù)。作者從六個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)(Biocarta, HumanCyc, KEGG, NCI, Panther, Reactome)獲取數(shù)據(jù),使用graphite包構(gòu)建了基因-基因通路矩陣作為正則化參數(shù)Ω。使用留一法進(jìn)行NET分析來進(jìn)行交叉驗(yàn)證,根據(jù)最小交叉驗(yàn)證誤差確定混合參數(shù)α,該參數(shù)決定L1范數(shù)和L2范數(shù)的平衡。當(dāng)α的值為1時(shí),19個(gè)基因被選擇;當(dāng)α值為0.1時(shí),148個(gè)基因被選擇,圖1和表2描述了根據(jù)α值選擇的基因數(shù)量和預(yù)后意義。圖1中橫坐標(biāo)為α值,縱坐標(biāo)C-index是評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)能力的一個(gè)指標(biāo)(C-index大于0.75表示模型對(duì)OS具有優(yōu)秀的預(yù)測(cè)能力),結(jié)果顯示α的值為1和0.1時(shí)的對(duì)OS都有非常好的預(yù)測(cè)能力,考慮到其效率,最佳α值為1。預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為基因的表達(dá)水平與相應(yīng)的回歸系數(shù)的乘積之和。
表2.α值為1時(shí)的19個(gè)被選基因
圖1.不同α值對(duì)應(yīng)的變量數(shù)量和C-index
2.風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)
基于預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng),作者構(gòu)建了風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。通過五折交叉驗(yàn)證根據(jù)c指數(shù)的大小確定風(fēng)險(xiǎn)分界值,所有患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分介于9.740和6.618之間,最佳的風(fēng)險(xiǎn)分界值為8.518559,樣本被分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)兩組(高風(fēng)險(xiǎn):20,低風(fēng)險(xiǎn):33;表1),兩組之間包括年齡、性別和組織學(xué)等級(jí)在內(nèi)的臨床信息沒有顯著差異(表1)。
在應(yīng)用最佳α值1時(shí),高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的OS具有顯著差異(p < 0.0001,圖2)。并且,預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)系統(tǒng)獲得了較高的c指數(shù)(0.967),而年齡和性別等其他變量則獲得了較低的c指數(shù),這證明風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)在預(yù)測(cè)高級(jí)別骨肉瘤預(yù)后方面非常準(zhǔn)確。
圖2.高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組生存分析(OS)
如圖3c所示,進(jìn)行時(shí)間依賴性ROC曲線分析,AUC值為0.953~1.000,表示風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)OS對(duì)具有優(yōu)秀的預(yù)測(cè)能力。此外,作者還根據(jù)組織學(xué)分級(jí)將樣本分為兩個(gè)亞組(圖4d為組織學(xué)1、2級(jí)的亞組,圖4e為組織學(xué)3、4級(jí)的亞組),進(jìn)行了生存分析,結(jié)果表明,在不同組織學(xué)分級(jí)的亞組中,高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的OS同樣具有顯著差異。
圖3.風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)預(yù)測(cè)不同生存時(shí)間的ROC曲線
圖4.按照組織學(xué)分級(jí)的亞組分析
經(jīng)單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),GSE21257中的臨床變量(年齡、性別和年級(jí))與預(yù)后無顯著相關(guān)性(表3),多因素Cox回歸分析也得到了相似的結(jié)果。
表3.Cox回歸分析
3.骨肉瘤治療靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)
作者使用The Connectivity Map(CMap)預(yù)測(cè)骨肉瘤的治療藥物和治療靶點(diǎn)。CMap是由Broad研究所開發(fā)的一個(gè)基于干預(yù)基因表達(dá)的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫(kù),主要用于揭示小分子化合物,基因和疾病狀態(tài)的功能聯(lián)系。
在預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)中,風(fēng)險(xiǎn)得分高表示預(yù)后較差,而風(fēng)險(xiǎn)得分低表示預(yù)后較好。按照此標(biāo)準(zhǔn),表示良好預(yù)后的基因信號(hào)應(yīng)為:具有正回歸系數(shù)的基因下調(diào),具有負(fù)回歸系數(shù)的基因上調(diào)。將α值為0.1時(shí)選擇的148個(gè)基因分為正和負(fù)回歸系數(shù)組,將正回歸系數(shù)組作為下調(diào)基因,負(fù)回歸系數(shù)組作為上調(diào)基因輸入到CMap程序。結(jié)果顯示,BACE2、IN2、RBBP6、 SNX2等基因敲除或下調(diào),linifanib和APEX抑制劑等藥物的使用,可以改善骨肉瘤患者的預(yù)后;而SCAP、PREEN、KBTBD、 ZNF114基因敲除或下調(diào),糖原合成酶抑制劑SB‐216763的使用,可能會(huì)導(dǎo)致預(yù)后變差(圖4)。
圖5.Connectivity Map分析結(jié)果
小結(jié)
基于從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取的mRNA的表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù),作者開發(fā)一種新的骨肉瘤患者預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。對(duì)mRNA的表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行NET分析確定回歸系數(shù),正則化系數(shù)Ω和混合系數(shù)α使分析結(jié)果更有意義。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為基因的表達(dá)水平與相應(yīng)的回歸系數(shù)的乘積,通過五折交叉驗(yàn)證和c指數(shù)確定風(fēng)險(xiǎn)分界值,時(shí)間依賴性ROC曲線分析和亞組分析用于檢驗(yàn)該系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力。使用The Connectivity Map(CMap)預(yù)測(cè)骨肉瘤的治療藥物和治療靶點(diǎn)。
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