打造“基因電路”技術平臺，細胞和基因療法再升級

“基因電路可部署到下一代細胞和基因療法的一系列模式中。我們相信，基因電路療法可以解決多個治療領域未被滿足的需求�！�

———盧冠達博士

“電路”，屬于物理學范疇。“基因”，屬于生物學范疇。當二者碰撞，會擦出怎樣的火花呢？

盧冠達博士設想，運用物理學電路的“開關機制”，可以運用合成生物學的方法設計、構(gòu)造一個類似的生物學通路——基因電路。通過向細胞中插入一些基因工程元件，當藥物找到癌細胞的一個靶點時，基因電路便被激活，各種表達蛋白（細胞表面蛋白、細胞因子、趨化因子等）就會引導T細胞識別和殺死腫瘤細胞。

“基因電路的技術難點是準確”盧冠達博士提到。癌細胞只有在扎堆出現(xiàn)時才容易被靶點找到，單個細胞很難區(qū)分是正常細胞還是癌細胞。盧冠達博士聯(lián)想到了集成電路中的“與門”結(jié)構(gòu)——A和B。

通俗地講，A與B是認定某細胞為癌細胞的兩個必要指標，當A、B兩個指標同時滿足時，這一細胞才被認定為癌細胞，藥物反應機制隨之啟動。若是A、B都不滿足或是僅有一方滿足，這一細胞便不被認為是癌細胞，自然也就不會啟動藥物反應機制。

盧冠達博士將上述情況稱為“基因電路2．0版本”。2．0版本的基因電路技術能更精準地識別癌細胞，防止細胞錯殺，提高細胞和基因療法的功效、精確度和控制力。

Senti Bio“基因電路”模擬圖（圖片來源：Senti Bio官網(wǎng)）

主攻CAR－NK，兩大明星候選物分別治療急性髓細胞白血病和肝細胞癌

Car－T與Car－NK是應對高發(fā)難治性癌癥的兩大細胞治療技術。

Car－T在國際腫瘤市場的臨床價值已無需多言。現(xiàn)階段，利用專有的合成生物學平臺，Senti Bio正在開發(fā)一條專注于同種異體CAR－NK細胞的基因電路管道。

人體免疫系統(tǒng)包括三道防線：皮膚和黏膜及其分泌物構(gòu)成第一道防線；體液中的殺菌物質(zhì)（如溶菌酶）和吞噬細胞構(gòu)成第二道防線；免疫器官和免疫細胞構(gòu)成第三道防線。NK細胞（natural killer cell，自然殺傷細胞）處于抗腫瘤的第一道防線。

NK細胞可非特異直接殺傷靶細胞，這種天然殺傷活性既不需要預先由抗原致敏，也不需要抗體參與，且無MHC（主要組織相容性復合體）限制。

與Car－T的T細胞相比，NK細胞可促進移植、抗感染和控制癌癥復發(fā)，而不引起移植物抗宿主�。℅VHD）和移植物抗腫瘤（GVT）效應�，F(xiàn)階段，NK細胞也被應用于免疫細胞治療中。

Senti Bio的明星候選產(chǎn)品包括SENTI－202 、 SENTI－301，及其他未公開的實體瘤靶標候選物。

利用OR ＋ NOT門控技術，SENTI－202旨在精準靶向復發(fā)／難治性AML（異質(zhì)急性髓系白血�。┘毎�，包括促進癌癥復發(fā)的關鍵白血病干細胞，同時防止對健康血液干細胞造成損害。

SENTI－301為復發(fā)／難治性HCC（肝細胞癌）的治療提供了一種革命性的新方法。利用表達組合免疫效應載荷的基因電路，SENTI－301能有效增強NK細胞活活性，提高抗腫瘤功效。

除了應用于同種異體CAR－NK細胞治療癌癥之外，Senti Bio基因回路技術平臺還可應用于多種其他細胞和基因治療遞送模式，跨越不同的治療領域，如免疫學、神經(jīng)科學、心血管疾病、再生醫(yī)學，以及遺傳疾病。

制藥巨頭與初創(chuàng)企業(yè)相繼布局，CAR－NK市場廣闊

CAR－NK細胞療法與CAR－T細胞療法互相補充。在運用CAR－T療法思路的基礎上，NK細胞療法又發(fā)揮NK細胞非特異性免疫的生物學特性。

隨著CAR－NK細胞療法的臨床價值凸顯，不管是賽諾菲、百時美施貴寶等制藥巨頭還是Catamaran Bio、Artiva Bio等生物技術初創(chuàng)公司都相繼布局CAR－NK賽道。

2020年以來，CAR－NK領域合作、交易事件（動脈網(wǎng)根據(jù)公開資料不完全統(tǒng)計）

顯而易見，CAR－NK已成為繼CAR－T之后最引人關注的工程細胞療法。

目前，全球CAR－NK細胞療法多處于臨床試驗早期，且以血液瘤為主。從資本動態(tài)來看，大多CAR－NK企業(yè)的融資處于種子輪到B輪之間。不管是產(chǎn)品臨床研究還是資本支持，CAR－NK都有很大的上升空間。

據(jù)弗若斯特沙利文（Frost ＆ Sullivan）預測，我國細胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模從2021年到2023年將由13億元上漲到102億元，年復合增長率達到181．5％。預計到2030，我國細胞免疫治療產(chǎn)品市場達到584億元�？梢哉f，CAR－NK細胞療法是一個面向百億藍海市場的朝陽產(chǎn)業(yè)。

對標國內(nèi)CAR－NK早期入局者阿思科力，實體瘤疾病控制率高達76．5％

現(xiàn)階段，國內(nèi)進軍和布局CAR－NK領域的有數(shù)十家生物技術公司。比較知名的有蘇州阿思科力、蘇州博生吉、深圳默賽爾、杭州英百睿、上海恒潤達生等。其中，蘇州阿思科力是CAR－NK較為早期的入局者。

阿思科力由李華順博士于2013年在蘇州創(chuàng)立，是一家致力于研發(fā)CAR－NK療法的生物科技公司。據(jù)公開資料顯示，早在 1999 年，李華順博士便發(fā)現(xiàn)了CAR－NK細胞藥物的靶點ROBO1，并在全球第一個闡明了ROBO1在遷移細胞中的導向分子機制，該靶點在80％的實體瘤上高表達。

CAR－NK靶標在細胞組織中的表達（圖片來源：阿思科力官網(wǎng)）

李華順博士在采訪中提到：“ROBO1CAR－NK技術突破了CAR－T（嵌合抗原受體免疫T細胞治療）技術的瓶頸，能原創(chuàng)性治療靶點，具有可規(guī)模化生產(chǎn)、安全性高等特點�！�

據(jù)阿思科力公布的17例臨床研究數(shù)據(jù)顯示，ROBO1 CAR－NK細胞療法對乳腺癌、腸癌、肺癌、胰腺癌和肝癌等癌種療效顯著。受試者基本為手術／放化療等既有標準治療失敗的IIIb／IV期腫瘤患者，疾病控制率達到76．5％，患者總生存期大于20個月，且無一例重大不良事件發(fā)生。

現(xiàn)階段，阿思科力CAR－NK細胞藥物已取得上海瑞金醫(yī)院、蘇州九龍醫(yī)院和蘇州市立醫(yī)院等三家“三甲”醫(yī)院倫理委員會的批件，已經(jīng)開展部分CAR－NK臨床研究工作。

總結(jié)與啟示

近幾年隨著基礎研究的深入和資本的持續(xù)助力，個體化腫瘤免疫治療取得了巨大的進展。諾華公司的Kymriah和KitePharma公司的Yescarta兩款CAR－T藥物獲批，讓大家看到以細胞和基因療法治療腫瘤疾病的新希望。

目前CAR－T、CAR－NK、UCAR－T及TCR－T等方向都被產(chǎn)業(yè)界寄予厚望，我們有理由相信未來在這個領域?qū)⒉粩嘤行碌募夹g突破。

但與此同時，越是火熱的賽道，越需要創(chuàng)業(yè)者保持一份理智�？傆[國內(nèi)外生物技術初創(chuàng)公司的創(chuàng)始人，多是生物學領域的科研大�；蚴莿�(chuàng)業(yè)明星。免疫治療領域高壁壘、高收益的特點突出，生物科技公司在看到市場和商機的同時，也需要將技術門檻、專利門檻、臨床設計門檻等各方因素考慮在內(nèi)，切記盲目跟風。

現(xiàn)階段我國的腫瘤免疫治療仍處于初始階段，個體化腫瘤免疫治療目前在血液腫瘤治療方面效果顯著，但是在實體腫瘤治療方面進展緩慢，業(yè)界急需新的技術創(chuàng)新來解決該問題。

作者：王芳