面對(duì)肆虐世界一年多的新冠疫情，疫苗是人類(lèi)手中的有力武器。不過(guò)，大眾的關(guān)注和贊美屬于成功者，那些投入巨資和人力研制疫苗的失敗者，則無(wú)人問(wèn)津——即便疫苗巨頭也不例外。

疫情之前，疫苗四巨頭（Big Four vaccine makers）——輝瑞（Pfizer）、葛蘭素史克（GSK）、默沙東（MSD）、賽諾菲（Sanofi）占據(jù)全球疫苗市場(chǎng)九成份額，疫苗年銷(xiāo)售額達(dá)300多億美元。但迄今為止，除了輝瑞，其它三家疫苗巨頭表現(xiàn)都不如人意。

是什么拖慢了巨人們的腳步？

艾馬殊丨作者

放大燈團(tuán)隊(duì)丨策劃

既有鈔能力，也有好運(yùn)氣

四大疫苗公司疫苗業(yè)務(wù)的營(yíng)收規(guī)模及主力品種，各有所長(zhǎng)。

為首的是總部位于英國(guó)的葛蘭素史克，2019年，葛蘭素史克疫苗業(yè)務(wù)營(yíng)收高達(dá)94．96億美元。其中，拳頭產(chǎn)品帶狀皰疹疫苗Shingrix貢獻(xiàn)了超四分之一的營(yíng)收；美國(guó)的默沙東銷(xiāo)售額則位居次席，疫苗業(yè)務(wù)在2019年的銷(xiāo)售額近80億美元，其中HPV疫苗Gardasil及Gardasil 9占比近半［1］。

你或許已經(jīng)數(shù)次看到九價(jià)HPV疫苗供不應(yīng)求，甚至需要搖號(hào)接種的新聞［2］。這里的HPV疫苗，就來(lái)自默沙東。Gardasil與Gardasil 9的區(qū)別在于，前者可預(yù)防4種類(lèi)型的HPV病毒，后者為9種。

注：葛蘭素史克及賽諾菲業(yè)績(jī)，系按當(dāng)期財(cái)報(bào)截止日匯率轉(zhuǎn)換為美元。

賽諾菲和輝瑞在疫苗業(yè)務(wù)上的營(yíng)收，則稍顯遜色。但兩家公司同樣各有所長(zhǎng)：

法國(guó)賽諾菲是全球最重要的流感疫苗供應(yīng)商（準(zhǔn)確地說(shuō)，是賽諾菲旗下的疫苗業(yè)務(wù)部門(mén)賽諾菲·巴斯德。為行文便宜，下文仍簡(jiǎn)稱(chēng)賽諾菲）。財(cái)大氣粗的美國(guó)制藥巨頭輝瑞，則在2009年以680億美元的天價(jià)并購(gòu)了惠氏（Wyeth），并獲得了后者的13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗Prevanar 13。Prevanar 13堪稱(chēng)輝瑞的看家疫苗，2019年為輝瑞疫苗業(yè)務(wù)貢獻(xiàn)了近九成的營(yíng)收。

如果單看2019年的情況，四大疫苗公司之中，論銷(xiāo)售額，輝瑞是倒數(shù)第二；論對(duì)單一疫苗品種的依賴(lài)，輝瑞也最嚴(yán)重。

但這些，都是新冠疫情來(lái)臨之前的故事了。

2020年1月，新冠疫情爆發(fā)后，德國(guó)生物科技企業(yè)BioNTech的創(chuàng)始人烏古爾·薩欣（Ugur Sahin）博士迅速?zèng)Q定研制mRNA新冠疫苗；至2月底，BioNTech準(zhǔn)備對(duì)4個(gè)候選疫苗進(jìn)行臨床前試驗(yàn)；3月，BioNTech就與輝瑞達(dá)成了聯(lián)合開(kāi)發(fā)意向［3］。

BioNTech（德國(guó)生物新技術(shù)公司，中文名多稱(chēng)拜恩泰科）2008年成立于德國(guó)，專(zhuān)注于以mRNA技術(shù)研發(fā)生物制藥產(chǎn)品，與德國(guó)的CureVac、美國(guó)的Moderna并稱(chēng)mRNA療法三巨頭。值得注意的是，從2008年到2019年，BioNTech在成立的10余年間，未有產(chǎn)品上市。

輝瑞與BioNTech算是老朋友了。早在2018年8月，二者就針對(duì)開(kāi)發(fā)mRNA流感疫苗展開(kāi)合作［4］。而2020年3月這一次，輝瑞將負(fù)責(zé)候選疫苗的臨床試驗(yàn)和參與分銷(xiāo)，并在疫苗成功商業(yè)化之前墊付所有開(kāi)發(fā)成本。輝瑞預(yù)先支付了1．85億美元的預(yù)付款，還承諾在疫苗開(kāi)發(fā)完成后再撥款5．63億美元［3］。

輝瑞再一次動(dòng)用了鈔能力。

一個(gè)提供技術(shù)和產(chǎn)權(quán)，一個(gè)負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)和分銷(xiāo)，輝瑞和BioNTech的合作就這樣開(kāi)始了。2020年12月，輝瑞與BioNTech合作研發(fā)的mRNA疫苗BNT162b2獲FDA緊急使用授權(quán)。

輝瑞賭贏了。

財(cái)報(bào)顯示，2021年一季度，輝瑞實(shí)現(xiàn)了145．82億美元的營(yíng)收。而增長(zhǎng)主要是由新冠疫苗帶來(lái)的——BNT162b2一季度的銷(xiāo)售額高達(dá)34．62億美元，并代替了13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗，成為輝瑞最重磅的疫苗品種［5］。

研發(fā)不積極，思想有問(wèn)題？

但在輝瑞新冠疫苗推出近半年后，葛蘭素史克、默沙東、賽諾菲遲遲未有新冠疫苗上市，集體啞火。

它們是真做不出疫苗嗎？

疫苗研發(fā)，沒(méi)那么簡(jiǎn)單

事實(shí)上，像輝瑞這樣積極從事新疫苗開(kāi)發(fā)的藥企，反而是異數(shù)。

疫苗研發(fā)動(dòng)輒需要八到十年，乃至更長(zhǎng)時(shí)間，投入的資金更是以數(shù)十億乃至百億美元計(jì)。一旦研發(fā)失敗或上市后出現(xiàn)問(wèn)題，企業(yè)將面臨極大損失。賽諾菲的登革熱疫苗Dengvaxia就是一個(gè)慘痛的前例：

歷經(jīng)近20年、約15億美元的研發(fā)投入，2015年，賽諾菲的Dengvaxia作為全球第一個(gè)登革熱疫苗上市。但Dengvaxia在菲律賓推廣接種后，出現(xiàn)十幾例兒童接種后出現(xiàn)重癥登革熱乃至死亡病例。賽諾菲從此陷入了與菲律賓政府無(wú)休止的訴訟和賠償之中［6］。

更關(guān)鍵的問(wèn)題是，沒(méi)有人能預(yù)計(jì)突發(fā)的疫情會(huì)持續(xù)多久。

如果疫情突然結(jié)束，疫苗或許會(huì)招募不到足夠的臨床入組患者。更進(jìn)一步，千辛萬(wàn)苦研制出疫苗，會(huì)失去用武之地。SARS疫苗就是一個(gè)典型的例子：

2016年，鐘南山就在抗擊非典十周年學(xué)術(shù)研討會(huì)上表示，當(dāng)年研發(fā)SARS疫苗非常辛苦。但研發(fā)走到后期，國(guó)內(nèi)已經(jīng)沒(méi)有病人，所以SARS疫苗的研發(fā)便放棄了［7］。

研發(fā)耗時(shí)漫長(zhǎng)、資金投入巨大、無(wú)法預(yù)測(cè)疫情走向、決策機(jī)構(gòu)臃腫……種種因素導(dǎo)致的行業(yè)現(xiàn)狀是：除非判定一款疫苗有極好的市場(chǎng)前景，制藥巨頭們一般并不輕易投入大量人力物力，進(jìn)行一款新疫苗的開(kāi)發(fā)。

躺平，還是努力虧幾億

2020年3月，葛蘭素史克健康部門(mén)總監(jiān)托馬斯·布洛伊爾就表示，疫苗研發(fā)耗時(shí)漫長(zhǎng)，且很難預(yù)測(cè)疫情的中長(zhǎng)期流行情況，因此，疫苗生產(chǎn)只有大規(guī)模地推進(jìn)才是值得的［8］。

新冠流行伊始，葛蘭素史克就做了非常守成而安全的選擇：直接繞開(kāi)原研，選擇利用自身優(yōu)勢(shì)，為其它公司提供疫苗佐劑。或者，更直接一點(diǎn)，利用資金優(yōu)勢(shì)投資疫苗研發(fā)企業(yè)。

為什么沒(méi)有研發(fā)出新冠疫苗？

葛蘭素史克的答案其實(shí)非常簡(jiǎn)單：從頭到尾，它就完全沒(méi)想自研。

選擇躺平的葛蘭素史克，態(tài)度到了2021年才發(fā)生變化。

2021年2月3日，葛蘭素史克宣布，將與生物科技創(chuàng)企CureVac合作。葛蘭素史克的比利時(shí)工廠將代工1億劑CureVac的候選新冠疫苗。同時(shí)，兩家公司將合作研發(fā)能夠應(yīng)對(duì)多種變異的下一代新冠疫苗。葛蘭素史克支付了7500萬(wàn)歐元，買(mǎi)下了CureVac下一代疫苗的商業(yè)化權(quán)利。如果疫苗研發(fā)達(dá)到約定的里程碑，葛蘭素史克還將再支付7500萬(wàn)歐元［9］。

不過(guò)，葛蘭素史克運(yùn)氣實(shí)在不好：就在6月17日，CureVac公司宣布，其mRNA新冠病毒候選疫苗2b／3期研究的第二次中期分析結(jié)果顯示，有效性?xún)H為47％，不符合預(yù)先指定的統(tǒng)計(jì)成功標(biāo)準(zhǔn)，這使得公司股價(jià)在盤(pán)后交易中一度暴跌逾50％［10］。

如果說(shuō)后知后覺(jué)的葛蘭素史克運(yùn)氣不佳，那么賽諾菲則還沒(méi)答完卷——賽諾菲有兩款新冠疫苗在研：2020年2月宣布的自研重組蛋白疫苗（正是由葛蘭素史克提供佐劑），以及與Translate Bio合研的mRNA疫苗。

在研發(fā)上新冠疫苗這件事上，賽諾菲的起跑很早，它公布與Tanslate Bio的合作消息時(shí)，距離輝瑞與BioNTech官宣合作才剛剛過(guò)去10天［11］［12］。

但與BioNTech不同，在mRNA技術(shù)領(lǐng)域，Tanslate Bio并非第一梯隊(duì)選手。2021年3月，在BioNTech的新冠疫苗獲批開(kāi)打三月之后，Tanslate Bio終于才開(kāi)啟了臨床Ⅰ期合并Ⅱ期臨床試驗(yàn)［13］。至于賽諾菲自研的重組蛋白疫苗，則在2021年5月底開(kāi)啟臨床Ⅲ期試驗(yàn)。賽諾菲預(yù)計(jì)，這款疫苗有望在2021年四季度上市銷(xiāo)售［14］。