19世紀(jì)80年代初，一名反復(fù)發(fā)作的惡性肉瘤患者的案例引起了William Coley的興趣。這位患者在手術(shù)過(guò)程中不幸意外感染了化膿性鏈球菌，在沒有抗生素的情況下，患者只能依靠自身的免疫力對(duì)抗病菌。但令人倍感驚喜和意外的是，在經(jīng)歷幾次高燒后，患者的鏈球菌感染不僅逐漸緩解，連之前反復(fù)發(fā)作的惡性肉瘤也奇跡般的消失了。

William Coley在對(duì)人體自身免疫系統(tǒng)嘖嘖稱奇的同時(shí)，還意識(shí)到了鏈球菌感染與惡性肉瘤之間某種微妙的聯(lián)系。從此，他開始利用鏈球菌感染來(lái)進(jìn)行惡性肉瘤的治療，正式開啟人類腫瘤免疫治療的篇章，獲得“腫瘤免疫治療之父”的稱號(hào)。

自1892年William Coley使用鏈球菌治療肉瘤開始，人類對(duì)于免疫治療的認(rèn)識(shí)已經(jīng)經(jīng)過(guò)了百余年的發(fā)展，  2006年HPV預(yù)防性疫苗的問(wèn)世（由我國(guó)科學(xué)家周健博士和諾貝爾獎(jiǎng)提名教授伊恩·弗雷澤院士共同發(fā)明）， 使癌癥免疫疫苗治療成為現(xiàn)實(shí)。2020年全球新冠疫情的肆虐，更是讓人類對(duì)于病毒以及免疫治療的認(rèn)識(shí)再上一個(gè)臺(tái)階，加速了核酸疫苗的問(wèn)世。

據(jù)科睿唯安數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球新藥研發(fā)資源向腫瘤免疫領(lǐng)域嚴(yán)重傾斜，僅2019年就有518個(gè)腫瘤免疫領(lǐng)域相關(guān)的項(xiàng)目布局，體現(xiàn)了科研領(lǐng)域?qū)τ谀[瘤免疫的重視。此外，受新冠疫情的影響，抗感染領(lǐng)域廣受關(guān)注，一躍成為全球最大投入領(lǐng)域，僅2020年就有541個(gè)相關(guān)領(lǐng)域的項(xiàng)目布局。疫情之下，免疫治療的臨床需求和投資價(jià)值持續(xù)得到凸顯。

總部位于北京的循生醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)及時(shí)捕捉到這一領(lǐng)域的火熱發(fā)展態(tài)勢(shì)，并結(jié)合自身在免疫治療相關(guān)領(lǐng)域沉淀的一系列優(yōu)質(zhì)科研成果，于今年3月創(chuàng)建了北京循生生物醫(yī)學(xué)研究有限公司（以下簡(jiǎn)稱“循生醫(yī)學(xué)”）。據(jù)了解，該司主要有兩大核心技術(shù)平臺(tái)，一是針對(duì)實(shí)體瘤開發(fā)的TIL細(xì)胞治療平臺(tái)，二是針對(duì)宮頸癌（HPV）開發(fā)的核酸疫苗治療平臺(tái)。

依托強(qiáng)大的新藥應(yīng)用轉(zhuǎn)化科學(xué)家資源，循生醫(yī)學(xué)與來(lái)自全球的基礎(chǔ)研究及臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)研究領(lǐng)域的科學(xué)家進(jìn)行了緊密的合作，共同完成從實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新到臨床應(yīng)用的新藥開發(fā)。

激活并增強(qiáng)TILs殺傷腫瘤細(xì)胞能力，以細(xì)胞藥物標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行申報(bào)

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor infiltrating lymphocyte， TIL）是指離開血流進(jìn)入到腫瘤中的淋巴細(xì)胞，是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，由免疫界泰斗Steven A． Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)。TIL治療腫瘤的作用機(jī)制是通過(guò)釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，TIL還能提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

相比CAR－T細(xì)胞療法，TILs療法不僅在安全性更勝一籌，還可以有效攻克實(shí)體瘤。肺癌、非小細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌都是TILs療法正在努力攻克的方向，未來(lái)的發(fā)展賽道非常寬廣。

TILs的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)在于對(duì)于腫瘤抗原的高識(shí)別性。由于TIL來(lái)源于腫瘤組織，因此絕大部分的TIL能夠精確識(shí)別腫瘤并進(jìn)行精準(zhǔn)“打擊”。據(jù)了解，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞60％以上能識(shí)別腫瘤，而血液里面分離出的能夠識(shí)別腫瘤的免疫細(xì)胞只有不到0．5％。因此，TILs是能深入到腫瘤內(nèi)部、打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞。

然而，由于各種原因，患者腫瘤組織的免疫抑制環(huán)境會(huì)限制TIL細(xì)胞的數(shù)量和活性，以降低它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，并不能制止腫瘤細(xì)胞的蔓延和轉(zhuǎn)移。另外，癌癥患者免疫力低下，體內(nèi)的免疫細(xì)胞數(shù)量和活性嚴(yán)重不足，根本無(wú)法戰(zhàn)勝數(shù)量巨大的癌細(xì)胞。

循生醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)通過(guò)多年的研究積累，能夠?qū)�從患者體內(nèi)取材得到的TILs進(jìn)行“激活”，在恢復(fù)TILs抗腫瘤活性的同時(shí)提高TILs對(duì)于腫瘤細(xì)胞的“打擊”能力，加強(qiáng)TILs對(duì)患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。為保證產(chǎn)品的療效以及安全性，自研發(fā)始，循生醫(yī)學(xué)就嚴(yán)格按照細(xì)胞藥物的相關(guān)申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了新藥申請(qǐng)。目前，循生醫(yī)學(xué)已經(jīng)與解放軍總醫(yī)院腫瘤中心達(dá)成合作，完成了TILs細(xì)胞治療產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究和臨床前開發(fā)。

聚合專家資源，搭建國(guó)內(nèi)首個(gè)治療HPV的核酸疫苗平臺(tái)

人乳頭狀瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）的感染被認(rèn)為是導(dǎo)致人體罹患宮頸癌的重要原因。在我國(guó)，高危型HPV（16和18）導(dǎo)致了近90％的宮頸癌以及宮頸癌前病變。感染的高發(fā)年齡通常在16歲－20歲之間，如不治療，可能會(huì)在15－20年后發(fā)展成為宮頸癌。

根據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，2018年全球有宮頸癌（HPV）新發(fā)病例57萬(wàn)，死亡人數(shù)達(dá)31萬(wàn)。我國(guó)每年約有13萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例，死亡人數(shù)4．8萬(wàn)， 然而， HPV感染陽(yáng)性患者和癌前病變患者人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)宮頸癌發(fā)病人數(shù)， 目前HPV陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰的藥品市場(chǎng)卻基本是空白。

預(yù)防性HPV疫苗雖然能夠有效預(yù)防HPV感染，但對(duì)于已經(jīng)存在HPV感染的患者沒有作用。同時(shí)，由于預(yù)防性HPV疫苗的產(chǎn)能限制，國(guó)內(nèi)的預(yù)防性HPV疫苗市場(chǎng)，尤其是九價(jià)HPV疫苗，處于極度的供不應(yīng)求狀態(tài)，可以說(shuō)是“一針難求”。因此，沒能接種到預(yù)防性HPV疫苗或已感染HPV的婦女仍然處于危險(xiǎn)之中。

開發(fā)HPV治療性疫苗是控制現(xiàn)有HPV感染，治療HPV感染引起的相關(guān)癌癥及癌前病變的理想策略。循生醫(yī)學(xué)瞄準(zhǔn)這一市場(chǎng)空白，聯(lián)合國(guó)內(nèi)相關(guān)HPV臨床專家以及高校研究人員進(jìn)行了國(guó)內(nèi)最早治療HPV的核酸疫苗平臺(tái)的搭建。

據(jù)循生醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)始人＆CTO安張介紹，循生醫(yī)學(xué)搭建的DNA核酸疫苗平臺(tái)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，疫苗開發(fā)所使用的的菌株、載體（無(wú)抗生素抗性）均由循生醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)自主構(gòu)建，不僅從源頭上把控了疫苗的安全性問(wèn)題，同時(shí)也大幅降低了疫苗的生產(chǎn)成本。

迅猛發(fā)展的關(guān)鍵：緊扣臨床需求，團(tuán)隊(duì)執(zhí)行力強(qiáng)

不論是布局能夠有效攻克實(shí)體瘤的TIL細(xì)胞療法，還是積極填補(bǔ)國(guó)內(nèi)HPV治療性疫苗開發(fā)市場(chǎng)的空白，進(jìn)行國(guó)內(nèi)最早治療型核酸疫苗平臺(tái)的搭建，循生醫(yī)學(xué)由于緊緊圍繞臨床需求和市場(chǎng)痛點(diǎn)尋找解決方案，成立半年以來(lái)的發(fā)展速度十分迅猛。

用循生醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人＆董事長(zhǎng)劉洪川的話來(lái)講，是“貼地飛行”。他認(rèn)為，循生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)腳踏實(shí)地的努力是公司能夠快速推進(jìn)產(chǎn)品管線的基礎(chǔ)。對(duì)于公司核心團(tuán)隊(duì)的執(zhí)行力，他表達(dá)了高度贊賞。

醫(yī)藥代表出身，在阿斯利康任職期間多次獲得全國(guó)銷售冠軍，身至國(guó)藥集團(tuán)藥品進(jìn)出口公司副總裁的劉洪川，在醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)摸爬滾打了30多年，他對(duì)于執(zhí)行力有深切的感悟。對(duì)于一個(gè)初創(chuàng)公司而言，執(zhí)行力的強(qiáng)弱更是行業(yè)判斷這家公司能否迅速在市場(chǎng)站穩(wěn)腳跟發(fā)展的重要考量因素。

迅猛發(fā)展的基礎(chǔ)：研發(fā)團(tuán)隊(duì)實(shí)力強(qiáng)勁，高級(jí)顧問(wèn)戰(zhàn)略把關(guān)

在創(chuàng)始人的身份之外，作為公司的CTO，還意味著安張會(huì)負(fù)責(zé)公司產(chǎn)品開發(fā)策略的制定與產(chǎn)品的研究。這與她的科研／產(chǎn)業(yè)背景不無(wú)關(guān)系�？梢哉f(shuō)，循生醫(yī)學(xué)在TIL細(xì)胞療法上的布局以及在HPV治療性疫苗上的開發(fā)，多得力于安張?jiān)谛袠I(yè)的過(guò)往研究以及產(chǎn)業(yè)積淀。

在科研方面，安張?jiān)鴰ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展TIL免疫細(xì)胞癌癥治療藥物研究；在伊恩·弗雷澤院士（諾貝爾獎(jiǎng)提名教授、宮頸癌疫苗發(fā)明人）團(tuán)隊(duì)研究期間，安張負(fù)責(zé)治療性核酸疫苗的開發(fā)研究，并和伊恩教授一起成功申報(bào)DNA核酸治療性疫苗臨床研究申請(qǐng)。

在產(chǎn)業(yè)方面，自1995年起，安張陸續(xù)在拜耳、強(qiáng)生、美敦力等國(guó)際藥企擔(dān)任高級(jí)職位，負(fù)責(zé)新藥開發(fā)、臨床研究以及新藥相關(guān)的法規(guī)注冊(cè)等方面的工作，身至跨國(guó)藥企亞太地區(qū)高級(jí)總監(jiān)，成功申報(bào)超過(guò)20個(gè)一類新藥的臨床／NDA批件。

另外，循生醫(yī)學(xué)CSO唐建明（James）博士是阿拉巴馬大學(xué)伯明翰大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UAB）醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)終身教授，長(zhǎng)期從事醫(yī)學(xué)免疫學(xué)及相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制研究，在免疫治療相關(guān)領(lǐng)域有很深的造詣；循生醫(yī)學(xué)疫苗研發(fā)總監(jiān)董玉柱博士是美國(guó)威斯康辛大學(xué)分子生物學(xué)博士后，在分子生物學(xué)研究和新藥開發(fā)領(lǐng)域有超過(guò)20年的研究經(jīng)驗(yàn)積累；循生醫(yī)學(xué)核酸疫苗平臺(tái)總監(jiān)劉磊博士畢業(yè)于北京大學(xué)分子生物學(xué)專業(yè)，在基礎(chǔ)研究及新藥開發(fā)方面經(jīng)驗(yàn)豐富，主要負(fù)責(zé)公司核酸疫苗平臺(tái)的開發(fā)。循生醫(yī)學(xué)免疫細(xì)胞研發(fā)總監(jiān)李峰博士畢業(yè)于中科院微生物所， 畢業(yè)后一直從事免疫藥物和細(xì)胞產(chǎn)品開發(fā)研究工作。

以北京大學(xué)免疫藥理學(xué)教授、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)名譽(yù)理事長(zhǎng)林志彬以及北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科主任醫(yī)師、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)魏麗惠教授等為代表的高級(jí)科學(xué)顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)在包括產(chǎn)品的開發(fā)、落地方向給予了循生醫(yī)學(xué)在戰(zhàn)略布局上重要的指導(dǎo)。

積極對(duì)外開展技術(shù)合作，緊密結(jié)合臨床資源

為保持自身在產(chǎn)品開發(fā)上的前沿優(yōu)勢(shì)，循生醫(yī)學(xué)積極與國(guó)內(nèi)外眾多知名醫(yī)院、科研院所、大中小企業(yè)建立了緊密的合作關(guān)系，其中，與臨床的緊密合作是循生醫(yī)學(xué)一個(gè)非常重要的特質(zhì)。劉洪川表示，無(wú)論是TILs細(xì)胞產(chǎn)品的開發(fā)，還是治療性核酸疫苗產(chǎn)品的推進(jìn)，均離不開臨床資源的同步支撐。

從產(chǎn)品的探索、開發(fā)，到產(chǎn)品的優(yōu)化以及最終產(chǎn)品的成型、落地，臨床的觀察與研究貫徹始終。這亦是循生醫(yī)學(xué)的核心發(fā)展理念——“從臨床中來(lái)，到臨床中去�！�

作者：陳宣合