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為了幫助人們提高對慢阻肺的認識和重視程度,改善慢阻肺診斷不足和治療不力的現(xiàn)狀,自2002年起,世界衛(wèi)生組織將每年11月第三周的周三定為“世界慢阻肺日”。到2021年11月17日,我們將會迎來第20個“世界慢阻肺日”。

慢性阻塞性肺疾病(簡稱“慢阻肺”,英文簡稱“COPD”),是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀,包括慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、呼吸困難、氣短等。

該病具有高患病率、高病死率和高疾病負擔的特點,因此被稱作是“沉默的殺手”。2018年4月10日,王辰院士團隊在國際權(quán)威雜志《柳葉刀》上發(fā)表的首項“中國成人肺部健康研究(the China pulmonary health study,CPHS)”大規(guī)模人群研究結(jié)果顯示,我國慢阻肺患者已經(jīng)約1億人,20歲以上人群的患病率高達8．6%,40歲以上人群患病率13．7%,60歲以上人群患病率已超過27%[1]。

而慢阻肺病程長,患者在病程中容易出現(xiàn)反復(fù)急性加重,還可合并肺心病、肺癌、骨骼肌功能障礙等多種并發(fā)癥,嚴重影響疾病預(yù)后和生活質(zhì)量,重則直接導(dǎo)致患者死亡。在我國,慢阻肺已成為中國成年人第三大致死病因,僅次于卒中和缺血性心臟病[2]。

目前,慢阻肺尚無有效的根治手段,但它是可預(yù)防、可治療的慢性疾病,其防治核心在于“早診早治、長期管理”,這是幫助患者減輕當前癥狀、防止疾病進展、防治急性加重的最重要手段。

//從源頭控制、減少危險因素接觸,是慢阻肺防治首要任務(wù)//

煙草暴露(包括吸煙及二手煙暴露)是慢阻肺發(fā)生的明確危險因素,同時也極大地增加了該病的病死率。國際權(quán)威期刊Chest發(fā)表的研究結(jié)果指出,吸煙人群發(fā)生慢阻肺的風險是不吸煙人群的10．92倍(95%CI:8．28～14．40)[3]。而廣州Biobank隊列研究發(fā)現(xiàn),工作與家中二手煙暴露與慢阻肺發(fā)生存在相關(guān)性(OR=1．48,95%CI:1．18～1．85),證實二手煙暴露也會導(dǎo)致呼吸癥狀和慢阻肺,同時估算因二手煙暴露可導(dǎo)致190萬的慢阻肺額外死亡[3]。

因此,減少二手煙暴露是“防治慢阻肺、減慢患者肺功能下降、從根本上改變慢阻肺自然病程、避免嚴重或致死性慢阻肺發(fā)生”的關(guān)鍵措施和重要干預(yù)手段。相應(yīng)的,有研究發(fā)現(xiàn),與正在吸煙者相比,戒煙者的慢阻肺死亡風險下降32%～84%。戒煙的慢阻肺患者咳嗽、咳黏痰、喘息和氣短等下呼吸道疾病癥狀更少,因急性發(fā)作需要住院治療的發(fā)生率也更低。即使患者有長期吸煙史、基礎(chǔ)肺功能較差、高齡或存在氣道高反應(yīng)性,也可從戒煙中獲益[3]。

除了煙草暴露外,GOLD2020、GOLD2021指南均提出,生物燃料暴露和空氣污染也是慢阻肺發(fā)病的危險因素。木材、動物糞便、農(nóng)作物殘梗、煤炭的燃燒使用均會導(dǎo)致嚴重的空氣污染,進而增加罹患慢阻肺等呼吸道疾病的風險。因此,提倡改用清潔燃料或使用通風爐灶、減少空氣污染也是降低慢阻肺發(fā)病率的重要決策。

//推廣普及肺功能篩查,是慢阻肺管理核心//

我國慢阻肺診治目前面臨診斷率嚴重偏低的現(xiàn)狀,特別是一些農(nóng)村患者,他們只有當癥狀非常嚴重,甚至達到急性加重狀態(tài)時才會就診,15．9%的患者初診即為中度慢阻肺,部分患者初診已是重度或極重度慢阻肺[4]。

這種局面與肺功能檢查未全面普及有很大的相關(guān)性。中國成人肺部健康研究(CPHS)調(diào)查也顯示,診斷為慢阻肺的患者中,既往接受過肺功能檢查的僅占12%[1]。

因此,為了提高慢阻肺早期診斷率,需及時推廣普及肺功能篩查、落實肺功能檢查納入40歲以上人群常規(guī)體檢內(nèi)容、對呼吸疾病高危人群開展肺功能檢測篩查服務(wù),這些都是必要的防治措施。

//規(guī)范化藥物干預(yù),是應(yīng)對慢阻肺良策//

慢阻肺病程可分類為穩(wěn)定期和急性加重期(AECOPD),不同時期的治療目標不同,具體用藥方案也不同。

GOLD2021指南指出,COPD穩(wěn)定期的治療目標則為減輕慢阻肺癥狀,降低急性加重發(fā)生頻率和嚴重程度,改善患者健康狀況和運動耐力,降低慢阻肺死亡率;急性加重期的治療目標是盡可能減少急性加重造成的不良影響,避免后續(xù)不良事件的發(fā)生[5]。

穩(wěn)定期用藥

1

//  支氣管擴張劑

支氣管擴張劑是COPD的基礎(chǔ)一線治療藥物,也是COPD癥狀管理的核心與關(guān)鍵,其可以對抗支氣管收縮、擴張支氣管平滑肌、逆轉(zhuǎn)氣道阻塞、緩解氣道狹窄。

支氣管擴張劑主要包括長效β2受體激動劑(LABA,代表藥物有沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、茚達特羅等),長效抗膽堿能藥物(LAMA,代表藥物有異丙托溴銨、噻托溴銨等)以及黃嘌呤類支氣管擴張劑。其中,LABA、LAMA為吸入性藥物,單藥和雙藥組合治療,都能在一定程度上可以改善慢阻肺患者的癥狀,減少急性加重發(fā)生和住院次數(shù),且聯(lián)合制劑療效更佳[6]。而甲基黃嘌呤類支氣管擴張劑(即臨床上常用的茶堿及其衍生物,如氨茶堿與茶堿緩釋劑型)為非吸入性治療藥物,能夠非選擇性地抑制磷酸二酯酶的活性,起到擴張支氣管的作用[6]。

2

//  吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)

主要通過與細胞膜和細胞質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,抑制炎癥反應(yīng)減輕局部組織損傷而發(fā)揮抗炎作用。

考慮到糖皮質(zhì)激素的潛在不良風險,臨床一般不推薦長期ICS單藥治療,常采用糖皮質(zhì)激素與支氣管擴張劑聯(lián)合治療,包括二聯(lián)制劑(沙美特羅/氟替卡松、布地奈德/福莫特羅等)、三聯(lián)制劑(糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅、丙酸倍氯米松/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅、布地奈德/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅等)。聯(lián)合治療可以顯著降低患者中重度急性加重的發(fā)生率。

3

//  選擇性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑

PDE-4抑制劑為抗炎類藥物,能夠通過升高環(huán)磷腺苷水平減輕機體炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),PDE-4抑制劑在改善肺功能和預(yù)防慢阻肺急性加重發(fā)生上優(yōu)于安慰劑,主要不良事件為胃腸道反應(yīng)、體重減輕、精神相關(guān)不良事件等[6]。

4

//  大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如阿奇霉素、紅霉素)除具抗菌活性外,還具有很好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn),長期小劑量應(yīng)用阿奇霉素(250mg每日1次或500m每周3次)或紅霉素(500mg每日2次)能減少急性加重風險[6]。但由于目前相關(guān)研究有限,研究時間較短,尚不能明確其臨床獲益。此外,長期使用此類抗生素還可能會產(chǎn)生聽力下降、QT間期延長、心律失常等大環(huán)內(nèi)酯類藥物常見不良反應(yīng)及抗生素耐藥等問題。

5

//  黏液溶解或抗氧化應(yīng)激祛痰藥

黏液溶解或抗氧化應(yīng)激祛痰藥(如厄多司坦、羧甲司坦和N-乙酰半胱氨酸)是慢阻肺急性加重治療及預(yù)防的常用聯(lián)合藥物,能夠改善患者的通氣功能。

一項納入7項隨機對照試驗的薈萃分析分析了厄多司坦(600mg/d)、羧甲司坦(1500mg/d)和N-乙酰半胱氨酸(1200mg/d)對慢阻肺急性加重的影響,結(jié)果顯示黏液溶解或抗氧化應(yīng)激祛痰藥均能顯著減少慢阻肺急性加重的風險(RR=0．74,95%CI:0．68～0．80)[6]。

6

//  呼吸道免疫調(diào)節(jié)劑

呼吸道免疫調(diào)節(jié)劑可以提高患者的免疫功能、非特異性地預(yù)防反復(fù)呼吸道感染,也是COPD穩(wěn)定期常規(guī)治療的一項關(guān)鍵措施。其代表藥物白葡奈氏菌片,具有提高固有免疫、平衡體液免疫和細胞免疫,促進氣道黏膜免疫提升,提高機體抵抗力,從而有效減少呼吸道感染,預(yù)防COPD急性發(fā)作的重要作用。

國內(nèi)一項隨機研究發(fā)現(xiàn)[7],慢阻肺患者穩(wěn)定期在常規(guī)二聯(lián)治療(ICS+LAMA)基礎(chǔ)上按預(yù)防劑量加用白葡奈氏菌片,3個月后檢查發(fā)現(xiàn)B細胞、IgG、IgA升高(P<0．05),CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高,CD8+下降(P<0．05),說明白葡奈氏菌片有促進慢阻肺患者體液免疫功能和細胞免疫功能改善的作用;同時,患者FEV1升高,mMRC、CAT、HAD下降,年急性加重的次數(shù)減少,且在治療期間上呼吸道感染例數(shù)明顯減少,癥狀持續(xù)時間明顯縮短,提示慢阻肺患者穩(wěn)定期按預(yù)防劑量長程服用白葡奈氏菌片,可以有效降低急性加重的嚴重程度和頻率,減緩肺功能的下降。

急性加重期用藥

1

//  支氣管擴張劑

慢阻肺急性加重時,可以單用短效β2受體激動劑(如沙丁胺醇霧化溶液、特布他林霧化溶液)或聯(lián)合應(yīng)用短效抗膽堿能藥物(如異丙托溴銨霧化溶液)吸入[8]。其中,首選藥物為短效β2受體激動劑,若效果不顯著,可加用短效抗膽堿能藥物。

此外,靜脈使用甲基黃嘌呤類支氣管擴張劑(氨茶堿或茶堿)也可治療于AECOP,但需要明確的是,該類藥物為二線用藥,如果應(yīng)用短效β2受體激動劑、短效抗膽堿能藥物治療12～24h后病情改善不理想,可以加用低劑量該類藥物治療,但需密切觀察藥物不良反應(yīng)[8]。

2

//  糖皮質(zhì)激素

AECOPD患者全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可縮短康復(fù)時間,改善肺功能(FEV1)和氧合,降低早期反復(fù)和治療失敗的風險,縮短住院時間。

AECOPD中國專家共識(2017更新版)目前推薦使用潑尼松30～40 mg/d,療程9～14 d。且與靜脈給藥相比,口服潑尼松應(yīng)該作為優(yōu)先的推薦途徑[8]。

此外,臨床上也可單獨霧化吸入布地奈德混懸液替代口服激素治療,霧化吸入布地奈德8mg治療AECOPD與全身應(yīng)用潑尼松龍40mg療效相當[8]。需要注意單獨應(yīng)用布地奈德霧化吸入不能快速緩解氣流受限癥狀,因此霧化吸入布地奈德不宜單獨用于治療AECOPD,需聯(lián)合應(yīng)用短效支氣管擴張劑吸入。

3

//  抗菌藥物

抗菌藥物在AECOPD治療中的應(yīng)用仍存在爭議,目前推薦AECOPD患者接受抗菌藥物治療的指征包括以下3種[8]:

①同時出現(xiàn)呼吸困難加重,痰量增加和痰液變膿三種癥狀;

②僅出現(xiàn)前述三種癥狀中的兩種,但包括痰液變膿(只有一種臨床表現(xiàn)加重或出現(xiàn)兩種加重但無痰液變膿,一般不建議應(yīng)用抗菌藥物);

③需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣的嚴重急性加重。

其他患者一般不建議應(yīng)用抗菌藥物,具體選用何種抗菌藥物也應(yīng)根據(jù)患者病情嚴重程度和臨床狀況再做決定。

4

//  呼吸道免疫調(diào)節(jié)劑

白葡奈氏菌片作為免疫調(diào)節(jié)劑的代表藥物,具有良好的止咳、化痰、平喘作用,能夠減輕氣道炎癥,降低慢阻肺急性加重的嚴重程度和頻率,且臨床使用無不良反應(yīng)報道。

研究指出[7],當慢阻肺急性發(fā)作時,白葡奈氏菌片也可以和支氣管擴張劑、抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用,快速有效地改善臨床癥狀,縮短病程,減少其他藥物的治療療程以及患者的住院時間[7]。

總之,規(guī)范化藥物干預(yù)對于預(yù)防慢阻肺的急性加重和控制疾病進展十分重要。而相較于其他推薦藥物,白葡奈氏菌片天然安全(屬于細菌源性免疫調(diào)節(jié)劑,是一種純生物制劑細菌溶解物,臨床使用無任何不良反應(yīng)報道)、療效可靠(通過藥理作用和免疫治療雙重作用機制,有效改善咳嗽、咳痰、喘息等呼吸系統(tǒng)臨床癥狀;并提高機體免疫力,有效預(yù)防細菌病毒感染。),可以作為慢阻肺患者穩(wěn)定期預(yù)防急性加重以及急性加重期輔助治療的優(yōu)選藥物。

慢阻肺患者白葡奈氏菌片用藥方案

//寫在最后//

我國國務(wù)院在《健康中國行動(2019-2030年)》中提出:要大幅提高居民的慢阻肺知曉率,加強慢阻肺的早期篩查,注意預(yù)防急性加重,提高基層慢阻肺防控能力。

而慢阻肺目前面臨著知曉率嚴重偏低、診斷不足和治療不力的現(xiàn)狀,實現(xiàn)上述治療目標“任重而道遠”,需要政府和每一位醫(yī)務(wù)人員不斷努力,才能讓更多慢阻肺患者得到規(guī)范的長期管理,暢享自由呼吸的幸福。

參考文獻:

[1] Wang C, et al． Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study． Lancet． 2018 Apr 28;391(10131):1706-1717．

[2] Zhou M, et al． Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017． Lancet． 2019 Sep 28;394(10204):1145-1158．

[3] 劉朝,肖丹,王辰． 戒煙是慢性阻塞性肺疾病防治的最有效措施[J]． 中華結(jié)核和呼吸雜志,2017,12:894-897．

[4] 李薇,楊汀,王辰． 中國慢性阻塞性肺疾病防治現(xiàn)狀及進展[J]． 中國研究型醫(yī)院,2020,05:1-5．

[5] 陳亞紅． 2021年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略解讀[J]． 中國醫(yī)學前沿雜志(電子版),2021,01:16-37．

[6] 陳亞紅． 預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重的藥物治療建議[J]． 中華結(jié)核和呼吸雜志,2020,43(12):1117-1120．

[7] 劉賢兵,李芳,鄭曉燕,等． 長程預(yù)防用量白葡奈氏菌片對中重度COPD患者機體免疫功能及生活質(zhì)量的影響[J]． 溫州醫(yī)科大學學報,2018,09:676-679+683．

[8] 蔡柏薔,陳榮昌． 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)[J]． 國際呼吸雜志,2017,14:1041-1057．

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