研究員:蔣雯

幾天前,mRNA領(lǐng)域巨頭Moderna宣布合作基因編輯新創(chuàng)公司Metagenomi進(jìn)入基因編輯療法賽道,而據(jù)Metagenomi公司創(chuàng)始人Brian Thomas披露,該公司通過專有發(fā)現(xiàn)引擎,從大量的宏基因組數(shù)據(jù)中尋找能夠用于基因治療的新核酸酶,其擁有的核酸酶在基因編輯效率方面優(yōu)于現(xiàn)有的CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng),編輯效率超過90%,有的甚至超過95%。對(duì)此,Thomas認(rèn)為:“對(duì)于這一點(diǎn),主要?dú)w功于宏基因組學(xué)。”

那這里提到的宏基因組學(xué)是什么,該技術(shù)有哪些應(yīng)用場景?我國在該領(lǐng)域的發(fā)展如何呢?

筆者基于專利角度在分析宏基因組學(xué)發(fā)現(xiàn):第一,全球范圍內(nèi)該領(lǐng)域?qū)＠�申�?qǐng)量7000多件,其中美國作為主要技術(shù)來源地,申請(qǐng)專利量達(dá)3300多件,中國排名第二,申請(qǐng)專利量達(dá)2000多件。第二,美國專利申請(qǐng)人中企業(yè)占比高于中國,說明美國該領(lǐng)域技術(shù)商業(yè)化程度高于中國。第三,縱觀中美兩國在該領(lǐng)域?qū)＠�申�?qǐng)趨勢,美國年專利申請(qǐng)量平均增速約為1．18倍,中國約為1．24倍,自2014年以來,中國年專利申請(qǐng)量增速首超美國后,兩國年專利申請(qǐng)量數(shù)量差距逐漸減小,表明中國在該領(lǐng)域正在快速發(fā)展,屬于技術(shù)研發(fā)的上升期,盡管目前實(shí)力尚不足,但未來可期。

一、宏基因組學(xué),近年來熱門且活躍的研究領(lǐng)域

宏基因組 ( Metagenome),又稱微生物環(huán)境基因組Microbial Environmental Genome或元基因組,由Handelsman 等于1998 年提出的新名詞,定義為“the genomes of the total microbiota found in nature”, 即環(huán)境中全部微小生物遺傳物質(zhì)的總和。

宏基因組學(xué)作為一種新的微生物研究方法,是指以環(huán)境樣品中的微生物群體基因組為研究對(duì)象,利用新一代高通量測序技術(shù)(NGS)研究環(huán)境微生物的群落結(jié)構(gòu)、物種分類、系統(tǒng)進(jìn)化、基因功能及代謝網(wǎng)絡(luò)等,是近年來熱門且活躍的一個(gè)研究領(lǐng)域。

宏基因組學(xué)的應(yīng)用場景覆蓋微生態(tài)學(xué)、海洋微生物資源開發(fā)、環(huán)境保護(hù)和污染修復(fù)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域以及生物酶制劑開發(fā)等多個(gè)領(lǐng)域。發(fā)表于《自然》(Nature)雜志上的一項(xiàng)研究顯示,美國能源部聯(lián)合基因組研究院(DOE JGI)的研究人員利用來自世界各地最大規(guī)模采集的組裝宏基因組數(shù)據(jù)集,揭示出了125,000個(gè)部分及完整的病毒基因組,其中大多數(shù)病毒感染微生物。這一研究將已知病毒基因數(shù)量提高了16倍,同時(shí)提供了獨(dú)特的病毒序列信息資源。

中國也在積極推進(jìn)利用宏基因組技術(shù)獲取新型藥物的研究。例如浙江大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)通過定量宏基因組技術(shù),對(duì)98個(gè)肝硬化病人和83個(gè)健康人的腸道菌群進(jìn)行了研究;此外,廈門大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)從南極中山站的排污口采集污泥,構(gòu)建了宏基因組文庫。通過差異性DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)(DDRT)篩選得到了一種具有抗腫瘤效應(yīng)的物質(zhì)。

由于其應(yīng)用廣泛,各國逐漸重視宏基因組學(xué)研究,并推進(jìn)了許多有關(guān)宏基因組學(xué)的研究計(jì)劃。例如,歐盟推出人體腸道元基因組研究計(jì)劃(MetaHIT),想要研究組成腸道微生物群落的基因組,總投入超過2000萬歐元。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)開啟人類微生物組計(jì)劃(HumanMicrobiome Project,HMP),旨在確定在沒有明顯疾病的情況下,是否存在“健康”微生物群落的共同元素,總預(yù)算高達(dá)2．15億美元。

二、宏基因組全球?qū)＠�趨勢分�?/strong>

筆者通過智慧芽通過智慧芽全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫,針對(duì)宏基因組通過關(guān)鍵詞限定進(jìn)行檢索后,發(fā)現(xiàn)世界范圍內(nèi)關(guān)于宏基因組相關(guān)專利申請(qǐng)自2001年開始,截至目前申請(qǐng)量約8000件(如圖1),年專利申請(qǐng)量平均增速(定義為申請(qǐng)量年增速的平均值)為1．44倍,其中2016年增速約1．67倍,高于年專利申請(qǐng)量平均增速。

圖1宏基因組領(lǐng)域全球?qū)＠�申�?qǐng)趨勢(來源:智慧芽)

其次,對(duì)近8000件專利申請(qǐng)進(jìn)行技術(shù)來源國家/地區(qū)分析。技術(shù)來源國/地區(qū)是指該項(xiàng)專利技術(shù)是由哪個(gè)國/地區(qū)的申請(qǐng)人提出,技術(shù)來源國/地區(qū)的專利申請(qǐng)數(shù)量在一定程度上反映了該國家/地區(qū)的專利技術(shù)創(chuàng)新能力和活躍程度。美國作為該領(lǐng)域的主要技術(shù)來源地,申請(qǐng)專利量達(dá)3300多件,中國排名第二,申請(qǐng)專利量達(dá)2000多件(如圖2)。

圖2宏基因組領(lǐng)域TOP10技術(shù)來源國專利量對(duì)比(來源:智慧芽)

進(jìn)一步對(duì)比中美兩國在該領(lǐng)域?qū)＠�申�?qǐng)趨勢,美國近10年專利申請(qǐng)量平均增速約為1．18倍,中國約為1．24倍,自2014年以來,中國年專利申請(qǐng)量增速首超美國后,兩國年專利申請(qǐng)量數(shù)量差距逐漸縮小,表明中國在該領(lǐng)域正在快速發(fā)展,屬于技術(shù)研發(fā)的上升期,盡管目前實(shí)力尚不足,但未來可期。(如圖3)

圖3中美專利申請(qǐng)趨勢對(duì)比-紅色代表美國,藍(lán)色代表中國(來源:智慧芽)

同時(shí)結(jié)合智慧芽全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫申請(qǐng)人類型進(jìn)一步分析后,筆者發(fā)現(xiàn)美國3000多件專利申請(qǐng)中,超過2500多件由公司申請(qǐng),而中國2千多件專利申請(qǐng),其中約一半是由院校/研究所提出,公司申請(qǐng)專利量約為800多件,遠(yuǎn)低于美國公司的申請(qǐng)量,從側(cè)面說明美國在該領(lǐng)域技術(shù)的商業(yè)化程度高于中國。

三、中美技術(shù)領(lǐng)先企業(yè)分析

下面進(jìn)一步看下該領(lǐng)域TOP25申請(qǐng)人排名,大部分是國外公司及研究機(jī)構(gòu)(如圖4)。其次,結(jié)合宏基因組學(xué)主要技術(shù)研究手段(高通量檢測技術(shù)為主),作為全球基因測序領(lǐng)先企業(yè)的Illumina公司申請(qǐng)量最多(約為300多件)并推出相關(guān)測序產(chǎn)品(如圖5);其次,華大基因及其關(guān)聯(lián)公司作為國內(nèi)測序領(lǐng)先公司就該領(lǐng)域也積極進(jìn)行技術(shù)的專利布局并推出宏基因組測序服務(wù)。(如圖6)

圖4宏基因組領(lǐng)域TOP25專利申請(qǐng)人排名(來源:智慧芽)

圖5Illmina用于宏基因組分析的產(chǎn)品展示(圖片來源官網(wǎng))

圖6 華大基因宏基因組測序服務(wù)(圖片來源官網(wǎng))

通過智慧芽英策創(chuàng)新詞云,較直觀看出Illumina和華大基因及其關(guān)聯(lián)公司在宏基因組領(lǐng)域創(chuàng)新點(diǎn)的不同,Illumina公司側(cè)重在測序儀器方面,如傳感器、檢測裝置和分析等改進(jìn)(如圖7);華大基因及其關(guān)聯(lián)公司則更側(cè)重于應(yīng)用方面的技術(shù)改進(jìn)。(如圖8)

圖7 Illumina公司宏基因組技術(shù)創(chuàng)新詞云(來源:智慧芽)

圖8 華大基因宏基因組技術(shù)創(chuàng)新詞云(來源:智慧芽)