前言

人類基因組的破譯加上生物技術(shù)的進(jìn)步,特別是單克隆抗體(mAbs)的里程碑式發(fā)現(xiàn),使得生物治療極大地改善了病人的生存時(shí)間和生存狀態(tài)。目前,已經(jīng)有超過(guò)300種生物療法獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),其中許多被批準(zhǔn)用于治療免疫和炎癥性疾病。

這些新藥在帶給人類巨大利益的同時(shí),也讓我們已經(jīng)學(xué)到了很多東西,從開(kāi)發(fā)這些藥物的經(jīng)驗(yàn)中得到反思。這些概念為許多此類疾病的潛在免疫致病機(jī)制提供了重要的見(jiàn)解,并將指導(dǎo)未來(lái)的藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)工作。

自身免疫疾病的生物學(xué)

銀屑病

慢性斑塊型銀屑病(尋常型銀屑病)是銀屑病最常見(jiàn)的一種形式,常見(jiàn)于全身任何部位的紅斑斑塊。癥狀包括瘙癢、出血和疼痛;此外,這種疾病還可能影響儀容并產(chǎn)生心理壓力。皮膚病變的特征是角化不全和角質(zhì)形成細(xì)胞的棘細(xì)胞層增厚(銀屑病樣增生),多形核白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)真皮(CD8+)和表皮(CD4+)。銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)和克羅恩病(CD)在銀屑病患者中常同時(shí)存在,用于測(cè)量疾病活動(dòng)性的最廣泛使用的工具是銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI),它將嚴(yán)重程度和受影響面積的評(píng)估合并為一個(gè)從0(無(wú)疾病)到72(最大程度)的分?jǐn)?shù)。

銀屑病的病理生理學(xué)是非常復(fù)雜的,在某種程度上取決于宿主的遺傳基因。鏈球菌感染和銀屑病之間有很強(qiáng)的聯(lián)系,HLA-C:06是一個(gè)特征明確的遺傳危險(xiǎn)因素,它可能導(dǎo)致自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞,因?yàn)樗鼉A向于呈現(xiàn)與表皮角蛋白具有廣泛序列同源性的鏈球菌蛋白片段。其它的基因位點(diǎn),包括IL-23和NF-κB信號(hào)系統(tǒng)的組成部分,占到遺傳因素的約28%。

炎癥性腸病

克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎 (UC )是IBD的兩種主要形式。這種疾病是由于遺傳易感宿主對(duì)腸道微生物的炎癥反應(yīng)失調(diào)引起的,這些宿主的粘膜屏障功能、自噬途徑和Th17生物學(xué)功能受損。這兩種疾病在解剖位置、組織學(xué)、危險(xiǎn)因素和合并癥方面有所不同。到目前為止,FDA批準(zhǔn)的有效療法包括TNF-α拮抗劑、vedolizumab和natalizumab以及JAK抑制劑tofacitinib被批準(zhǔn)用于UC。

多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種慢性自身免疫性疾病,由免疫細(xì)胞浸潤(rùn)穿過(guò)受損的血腦屏障引起,促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、膠質(zhì)增生、軸突脫髓鞘和少突神經(jīng)細(xì)胞丟失。大約85%的患者有復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥(RMS),隨著時(shí)間的推移身體和認(rèn)知功能都會(huì)喪失。其余15%的患者患有原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥(PPMS),神經(jīng)功能持續(xù)惡化。臨床癥狀由炎癥和神經(jīng)退行性變過(guò)程的解剖位置決定。炎性病變包括適應(yīng)性和固有免疫細(xì)胞,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留的小膠質(zhì)細(xì)胞。

MS中免疫的重要性是由HLA-DRB1位點(diǎn)和其他免疫相關(guān)基因位點(diǎn)(如IL-2和CD25)的強(qiáng)烈遺傳關(guān)聯(lián)支持的。RMS的治療主要集中在免疫調(diào)節(jié)上,與MHC II類分子與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳學(xué)研究一致,T細(xì)胞靶向療法已顯示出臨床益處。類似地,ocrelizumab的益處可能是由于B細(xì)胞作為APCs的貢獻(xiàn),提供共刺激信號(hào)和分泌促炎細(xì)胞因子。迄今為止測(cè)試的所有免疫調(diào)節(jié)療法均未能為PPMS提供臨床益處,但ocrelizumab除外。PPMS中的神經(jīng)退行性變成分似乎比免疫成分更占優(yōu)勢(shì),因?yàn)榻邮躱crelizumab治療的患者雖然殘疾減少,但仍出現(xiàn)顯著惡化。未來(lái)的藥物發(fā)現(xiàn)集中在神經(jīng)元再生、再髓鞘化和增強(qiáng)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞上可能會(huì)帶來(lái)額外的臨床益處。

2型免疫性疾病

2型免疫進(jìn)化為去除宿主細(xì)胞外寄生蟲(chóng),并由基于Th2細(xì)胞的細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-9和IL-13)調(diào)控。過(guò)去十年的研究表明,2型細(xì)胞因子,特別是IL-5和IL-13,也由第2組ILC(ILC2s)、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞分化和存活(IL-5);嗜酸性粒細(xì)胞組織歸巢(IL-13);B細(xì)胞類轉(zhuǎn)換為IgE產(chǎn)生(IL-4和IL-13);杯狀細(xì)胞分化和粘液產(chǎn)生(IL-13);平滑肌增生和收縮(IL-13);肥大細(xì)胞分化、活化(IL-9)和脫顆粒(通過(guò)IgE抗原復(fù)合物交聯(lián)FcεRI)。

哮喘是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病,其特點(diǎn)是可逆性、發(fā)作性氣道阻塞和高反應(yīng)性。癥狀包括呼氣喘息、咳嗽、夜間醒來(lái)和運(yùn)動(dòng)能力下降。在一些哮喘患者中,可能出現(xiàn)以癥狀惡化和肺功能急劇下降為特征的急性發(fā)作。哮喘通常發(fā)生在兒童時(shí)期,特別是兩年前經(jīng)歷下呼吸道病毒感染的特應(yīng)性疾病兒童。然而,它也可能在以后的生活中發(fā)展,往往沒(méi)有過(guò)敏性炎癥的證據(jù)。誘因包括室內(nèi)和室外空氣過(guò)敏原、香煙煙霧、臭氧等污染物以及病毒、細(xì)菌和真菌等傳染源。

在大多數(shù)病人中,用短效或長(zhǎng)效β腎上腺素能激動(dòng)劑(SABA或LABA)緩解喘息和氣道阻塞癥狀,并用吸入性皮質(zhì)類固醇(ICS)和/或口服白三烯受體拮抗劑作為適當(dāng)?shù)娜樗峥寡撞呗詠?lái)防止癥狀的發(fā)作性惡化,可充分控制哮喘。高達(dá)10%的患者盡管接受了大劑量的LABA/ICS治療,但哮喘控制不佳,需要頻繁的全身皮質(zhì)類固醇,癥狀負(fù)擔(dān)重,病情頻繁惡化。嚴(yán)重哮喘患者的這一亞群代表了大量未滿足的醫(yī)療需求,并且已經(jīng)成為針對(duì)炎癥介質(zhì)的新生物療法的焦點(diǎn)。

哮喘中存在的疾病機(jī)制也在其他適應(yīng)癥中發(fā)揮著積極作用,包括特異性皮炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞病以及慢性阻塞性肺疾病。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種主要影響關(guān)節(jié)的慢性自身免疫性炎癥疾病,但也可能有全身性關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。目前,已有針對(duì)5個(gè)生物靶標(biāo)的治療方法獲得FDA批準(zhǔn),用于治療RA患者的不同亞群。但沒(méi)有一類治療方法能使安慰劑校正ACR50評(píng)分提高超過(guò)33%,這支持RA代表了一種異質(zhì)性的臨床綜合征,存在多種免疫機(jī)制,而不同的免疫機(jī)制導(dǎo)致了一種常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。

關(guān)于這一假說(shuō),1984年首次描述了三種滑膜病理類型:(a)大量的淋巴浸潤(rùn)與生發(fā)中心(GCs),(b)大量的淋巴浸潤(rùn)而無(wú)GCs,以及(c)纖維母細(xì)胞/滑膜增生,淋巴樣細(xì)胞較少。最近,借助分子技術(shù)和免疫組化,根據(jù)組織學(xué)和基因特征,定義了三種滑膜病理類型:淋巴髓樣、彌漫性髓樣和pauci免疫。三種滑膜病理類型均見(jiàn)于疾病早期(平均持續(xù)時(shí)間不到6個(gè)月)和晚期(平均持續(xù)時(shí)間超過(guò)3年)。淋巴髓樣病變類型的組織學(xué)定義是T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和髓樣細(xì)胞的存在,伴高淋巴基因表達(dá)。在淋巴髓樣病變類型中,GC樣結(jié)構(gòu)最常見(jiàn)。這些患者對(duì)tocilizumab或B細(xì)胞耗竭的反應(yīng)更為明顯。彌漫性髓樣病變類型在組織學(xué)和分子特征上以髓系為主。這些患者對(duì)TNF-α靶向藥物有優(yōu)先反應(yīng)。pauci免疫病理類型以成纖維細(xì)胞和罕見(jiàn)免疫細(xì)胞為特征。這種病理類型表現(xiàn)為較低的急性期反應(yīng)物和血清學(xué)特征,并且傾向于侵犯較大的關(guān)節(jié)(例如膝蓋),但仍有明顯疾病活動(dòng)的證據(jù)。這些病理類型強(qiáng)調(diào)RA患者的異質(zhì)性,需要進(jìn)一步確定各種滑膜病理類型的最佳治療方法,以改善患者的反應(yīng)。

治療靶點(diǎn)與開(kāi)發(fā)藥物

下表列出了經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于自身免疫疾病適應(yīng)癥,以及處于關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)或陽(yáng)性的2期臨床試驗(yàn)中的生物療法。

白細(xì)胞介素-1

IL-1α和IL-1β定位于對(duì)無(wú)菌狀態(tài)下和微生物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的迅速響應(yīng)。當(dāng)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板對(duì)組織損傷作出反應(yīng)時(shí),IL-1α作為一種報(bào)警素發(fā)揮作用。相反,髓系來(lái)源的亞型IL-1β是作為一種非活性蛋白合成的,需要炎癥小體驅(qū)動(dòng)的蛋白水解過(guò)程才能發(fā)揮活性。IL-1α/β屬于較大的IL-1細(xì)胞因子家族,它利用IL-1受體輔蛋白(IL-1RAcP)與IL-1R1亞基配對(duì)產(chǎn)生MyD88依賴性信號(hào)。IL-1α/β功能也受天然拮抗劑IL-1Ra、sIL-1RAcp和誘餌受體IL-1R2的調(diào)控。IL-1α/β表達(dá)失調(diào)與以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎和器官特異性炎癥為特征的多種全身性自身炎癥性疾病(SAID)有關(guān)。

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了三種不同性質(zhì)的生物療法,但都是針對(duì)IL-1的。Anakinra是一種天然拮抗劑IL-1Ra的改良版本,它同時(shí)抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批準(zhǔn)用于治療RA和CAPS,其半衰期短,為5-6小時(shí),因此需要每天皮下注射。Anakinra對(duì)痛風(fēng)也有效,尿酸單鈉晶體刺激NLRP3激活和IL-1β產(chǎn)生。Canakinumab是一種IL-1β中和抗體,每4-8周皮下給藥一次,被批準(zhǔn)用于治療全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SJIA)和SAIDs。Rilonacept編碼IL-1R和IL-1AcP的胞外結(jié)構(gòu)域,與IgG的Fc部分相連,優(yōu)先中和IL-1β,批準(zhǔn)用于SAIDs的每周皮下給藥。

白細(xì)胞介素-6

IL-6是gp130細(xì)胞因子家族的一員,是許多穩(wěn)態(tài)和炎癥過(guò)程的中心組成部分。IL-6最初被鑒定為促進(jìn)B細(xì)胞分化的T細(xì)胞衍生因子,現(xiàn)在因其在適應(yīng)性免疫中的多效性活性而受到重視。它有助于Th17和T濾泡輔助細(xì)胞(Tfh)的分化,驅(qū)動(dòng)髓樣細(xì)胞分化,并與Th2細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為促纖維化表型。IL-6在肝臟急性期反應(yīng)中起重要作用,增加包括C反應(yīng)蛋白(CRP)在內(nèi)的炎癥蛋白,增強(qiáng)補(bǔ)體與病原體或死亡細(xì)胞的結(jié)合,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能和上皮細(xì)胞完整性也有重要影響。

IL-6的廣泛生物活性源于其調(diào)節(jié)多個(gè)細(xì)胞靶點(diǎn)的復(fù)雜性質(zhì)。IL-6由多種細(xì)胞合成,并通過(guò)三種不同的細(xì)胞表面信號(hào)機(jī)制(即經(jīng)典信號(hào)、反式信號(hào)和反式呈遞)激活靶細(xì)胞,最終產(chǎn)生JAK/STAT信號(hào)。

Tocilizumab和sarilumab是FDA批準(zhǔn)的兩種IL-6R阻斷性單抗,許多其他藥物正在臨床開(kāi)發(fā)中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中重度RA,其中受影響關(guān)節(jié)滑液中IL-6水平升高,血清IL-6水平與疾病活動(dòng)相關(guān)。這兩種藥物都能改善RA患者的炎癥癥狀并減少影像學(xué)進(jìn)展。

細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)是一種急性全身炎癥性疾病,與許多基于抗體的治療、化療和T細(xì)胞參與的免疫治療(如CAR-T細(xì)胞)以及嚴(yán)重感染相關(guān)。與T細(xì)胞參與療法相關(guān)的CRS被認(rèn)為是由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,進(jìn)而觸發(fā)單核細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和IL-1β。CRS癥狀(例如發(fā)燒和低血壓)的緩解通常在單劑量的Tocilizumab后實(shí)現(xiàn)。給藥tocilizumab似乎并不影響T細(xì)胞參與療法的抗腫瘤效果。

腫瘤壞死因子

TNF-α主要由免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,并通過(guò)促炎信號(hào)和細(xì)菌產(chǎn)物顯著上調(diào);TNF-β(LTα)主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α以三聚體膜結(jié)合形式(mTNF)表達(dá)并經(jīng)歷蛋白水解裂解產(chǎn)生可溶性三聚體sTNF。TNFR1廣泛表達(dá),而TNFR2主要表達(dá)于神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。TNF-α具有多效性功能。TNF-α對(duì)病原體的最佳防御、淋巴器官的正常發(fā)育以及在神經(jīng)元再髓鞘化、心臟重塑和軟骨再生中的重要修復(fù)作用都是必需的。

目前有五種TNF抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于臨床,全部都靶向TNF-α,其中依那西普另外抑制TNF-β。腫瘤壞死因子拮抗劑的分子類型反映了近二十年來(lái)生物治療藥物的發(fā)展。依那西普(TNFR2-Fc)是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)Fc融合蛋白;infliximab是第一代嵌合單抗;adalimumab是來(lái)源于噬菌體展示的人源單抗;golimumab是來(lái)源于表達(dá)人IgG的轉(zhuǎn)基因小鼠的人源單抗;certolizumab-pegol是一種從小鼠雜交瘤中分離的人源化Fab片段,經(jīng)聚乙二醇化可延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。

大多數(shù)腫瘤壞死因子拮抗劑顯示出共同的臨床療效。然而,依那西普在克羅恩病(CD)的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中無(wú)效,可能反映了TNF抑制劑治療機(jī)制的差異。除了中和sTNF-α外,抗TNF抗體和certolizumab-pegol(而不是依那西普)可通過(guò)結(jié)合mTNF或阻斷抗凋亡信號(hào)誘導(dǎo)固有層T細(xì)胞凋亡。此外,抗TNF單抗(而非依那西普或certolizumab-pegol)可通過(guò)Fc依賴機(jī)制誘導(dǎo)M2型創(chuàng)傷愈合巨噬細(xì)胞應(yīng)答。因此,TNF拮抗劑之間的機(jī)制差異可能是導(dǎo)致其在CD中不同臨床效果的原因。

CD20

CD20是一種B細(xì)胞標(biāo)志物,其表達(dá)始于早期的前B細(xì)胞,但在向漿細(xì)胞的終末分化過(guò)程中丟失。它是一種四肽蛋白,是B細(xì)胞發(fā)揮最佳功能和免疫反應(yīng)所必需的。

Rituximab是一種嵌合單抗,是FDA批準(zhǔn)的第一種治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20單抗。基于其在腫瘤學(xué)中令人驚訝的良好安全性,研究人員開(kāi)始探索其在嚴(yán)重自身免疫性疾病患者中的應(yīng)用。Rituximab目前被FDA批準(zhǔn)用于治療多種自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表達(dá),也不在終末分化的漿細(xì)胞上表達(dá),因此抗CD20單抗選擇性靶向CD20+B細(xì)胞與先天性B細(xì)胞缺乏具有不同的免疫學(xué)后果。例如,用抗CD20抗體治療后,血清IgG水平?jīng)]有顯著影響,而嚴(yán)重的X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(其中B細(xì)胞不發(fā)育)則觀察到缺乏免疫球蛋白。

最近的一項(xiàng)2期研究使用了obinutuzumab,一種具有增強(qiáng)ADCC和誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡能力的II型抗CD20單抗,已報(bào)道狼瘡性腎炎患者的臨床獲益(NCT 02550652)。需要對(duì)obinutuzumab進(jìn)行進(jìn)一步的研究,以確認(rèn)額外的B細(xì)胞消耗是否對(duì)狼瘡性腎炎有益。

BAFF/APRIL腫瘤壞死因子超家族成員

BAFF和APRIL是TNF配體超家族的兩種II型跨膜蛋白,它們的受體BAFFR、BCMA和TACI在B系細(xì)胞的存活和成熟以及功能中起著重要作用。

血清BAFF和APRIL水平在許多自身免疫性疾病中升高,包括SLE、Sj?gren綜合征和RA。Belimumab是一種人IgG1λ單抗,被批準(zhǔn)用于治療活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性的SLE。它抑制sBAFF三聚體,但不與mBAFF或APRIL結(jié)合。在關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中,與SOC組相比,belimumab在SLE應(yīng)答指數(shù)和健康相關(guān)生活質(zhì)量終點(diǎn)方面有更大的改善。此外,belimumab降低了循環(huán)中原始B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)量;抗dsDNA水平降低,補(bǔ)體水平正常化。與對(duì)循環(huán)記憶B和T細(xì)胞缺乏影響一致,治療一年后,先前存在的抗肺炎、破傷風(fēng)和甲型流感抗體沒(méi)有受到影響。

Atacicept是融合TACI胞外區(qū)的Fc融合蛋白,結(jié)合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL異源聚體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中應(yīng)用Atacicept治療后,血清IgM(?70%)、IgG(?30–40%)和IgA(?50–60%)迅速下降,抗雙鏈DNA抗體下降了?40%。終止治療后,抗體和自身抗體水平恢復(fù)到預(yù)處理水平。

整合素家族

整合素通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管的粘附來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的運(yùn)輸,并促進(jìn)白細(xì)胞向組織中的外滲。整合素異二聚體由18個(gè)α亞單位和8個(gè)β亞單位之間的配對(duì)組成,形成24種不同的受體復(fù)合物,它們?cè)诒磉_(dá)模式、配體特異性和功能上存在差異。

在MS中,α4β1(CD49d/CD29,VLA4)在T和B細(xì)胞上表達(dá),并通過(guò)VCAM1與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合促進(jìn)淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的外滲。在胃腸道中,表達(dá)于T細(xì)胞上的α4β7可與Peyer氏斑高內(nèi)皮小靜脈和固有層小靜脈上的MADCAM-1結(jié)合,促進(jìn)炎癥性腸病(IBD)致病性T細(xì)胞的外滲。

Natalizumab是一種α4阻斷性單抗,被批準(zhǔn)用于治療CD和RMS患者。然而,RMS抑制淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效性的機(jī)制基礎(chǔ)也為進(jìn)展性多灶性白質(zhì)腦病(PML)的罕見(jiàn)病例的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。第二代抗體,包括vedolizumab(對(duì)α4β7復(fù)合物有選擇性)和etrolizumab(抗β7),通過(guò)針對(duì)IBD的腸道特異性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可誘導(dǎo)臨床反應(yīng)和緩解,FDA已批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和CD。除了阻斷α4β7:MADCAM1相互作用外,etrolizumab還干擾E-鈣粘蛋白+腸上皮細(xì)胞對(duì)αEβ7+IELs的保留。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中,與對(duì)照組相比,對(duì)UC患者使用etrolizumab治療導(dǎo)致臨床病情緩解的可能性更大。由于αEβ7+IELs是UC患者炎癥細(xì)胞因子的重要貢獻(xiàn)者,因此阻斷α4β7和αEβ7整合素可能有額外的臨床益處。

抗αL抗體Efalizumab阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)的αLβ2(LFA1)與ICAM1的相互作用。除了阻斷整合素外,Efalizumab還下調(diào)LFA-1的表達(dá),LFA-1是T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞(APC)形成突觸所必需的。Efalizumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度斑塊型銀屑病。然而,4名使用Efalizumab治療3年以上的患者出現(xiàn)了PML,該藥物已退出市場(chǎng)。

白細(xì)胞介素-12和-23及其下游效應(yīng)物

IL-12和IL-23是兩種密切相關(guān)的APC衍生的異二聚體細(xì)胞因子,分別由p35和p19亞單位組成,它們與一個(gè)共同的p40亞單位配對(duì)。這兩種細(xì)胞因子,主要的應(yīng)答細(xì)胞是T細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞(ILCs),在不同的細(xì)胞類型中,IL-12上調(diào)Th1主轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)并誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生。以類似的方式,IL-23刺激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)和下游細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表達(dá)。疾病的臨床前模型和全基因組關(guān)聯(lián)研究表明IL-12/23通路參與炎癥性腸病和銀屑病。

設(shè)計(jì)用于干擾IL-12/23通路各種成分的多種療法已進(jìn)入臨床。兩種單抗(ustekinumab和briakinumab)靶向p40亞單位,從而中和IL-12和IL-23。最近,效應(yīng)細(xì)胞因子的IL-17家族引起了廣泛關(guān)注,有5種單抗選擇性中和IL-17A;2種單抗中和IL-17A和F;brodalumab靶向IL-17RA,一種IL-17A、B、C、E和F成員的共同受體。然而,雖然IL-17B-E的不同功能已被描述,但這些細(xì)胞因子不受IL-23的調(diào)節(jié),它們?cè)谌祟惣膊≈械淖饔萌晕幢怀浞盅芯俊?/p>

此外,對(duì)阻斷IL-22(fezakinumab)、IFN-γ(fontolizumab)和GM-CSF(namilumab和mavrilimumab)治療的研究將提供進(jìn)一步的見(jiàn)解,盡管它們還處于早期研究。

機(jī)遇與挑戰(zhàn)

在過(guò)去的三十多年里,生物療法的進(jìn)展為患者帶來(lái)了巨大的益處,并對(duì)基礎(chǔ)免疫學(xué)和疾病發(fā)病機(jī)制有了重要的認(rèn)識(shí)。這些臨床實(shí)驗(yàn)也揭示了新療法發(fā)展的重大挑戰(zhàn),部分原因是疾病異質(zhì)性和臨床研究設(shè)計(jì),包括患者選擇、終點(diǎn)選擇以及生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和研究。而新藥研發(fā)工作仍有大量未滿足的臨床需求,發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和新生物標(biāo)志物的工具和方法不斷涌現(xiàn),其中一些令人興奮的進(jìn)展包括:

1． 基于人類遺傳學(xué)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn):DNA測(cè)序成本的降低使得人類遺傳學(xué)在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面有了新的應(yīng)用,改變疾病嚴(yán)重程度的遺傳因素的修飾篩選可能為治療靶點(diǎn)提供線索。例如,IL-6R被確定為阿爾茨海默病發(fā)病年齡的候選調(diào)節(jié)因子。

2． 新型藥物平臺(tái):盡管迄今為止大多數(shù)生物療法都集中于中和單個(gè)靶點(diǎn),但生物療法的進(jìn)展現(xiàn)在允許在單個(gè)分子內(nèi)靶向多種不同的抗原或途徑。隨著基因編輯技術(shù)的出現(xiàn),將功能設(shè)計(jì)到人類細(xì)胞中也成為可能。在癌癥中,CAR-T細(xì)胞已顯示出良好的應(yīng)用前景,而在自身免疫中,CAR-Treg細(xì)胞正被用作誘導(dǎo)抗原特異性耐受自身抗原的手段。隨著CRISPR技術(shù)的迅速發(fā)展,細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)成執(zhí)行多種功能,而這種工作的復(fù)雜程度幾乎沒(méi)有理論上的限制。因此,工程細(xì)胞療法具有巨大的前景。

3． 微生物群:在過(guò)去的十年里,越來(lái)越明顯的是,生活在我們體內(nèi)的微生物在體內(nèi)平衡和疾病中扮演著至關(guān)重要的角色。患者的微生物組可以作為重要的預(yù)后或預(yù)測(cè)疾病的生物標(biāo)志物。目前正在進(jìn)行多種針對(duì)微生物組的努力,以追求治療效果,這些技術(shù)在粘膜疾病領(lǐng)域具有特別的前景。

4． 了解干預(yù)后的生物反應(yīng):隨著新技術(shù)和技術(shù)平臺(tái)敏感性的提高,我們通過(guò)DNA、表觀遺傳學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、外顯子體和成像來(lái)研究人類生物學(xué)的能力將為人類生物學(xué)和治療干預(yù)后的反應(yīng)提供更多的見(jiàn)解。對(duì)應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者之間的差異進(jìn)行分析可能會(huì)揭示更多的靶向途徑。

5． 大數(shù)據(jù)的應(yīng)用:隨著臨床、生物標(biāo)志物和應(yīng)答數(shù)據(jù)的積累和適當(dāng)?shù)淖⑨?將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于這些數(shù)據(jù)集可能會(huì)提供新的治療途徑。

理解人類疾病生物學(xué)和開(kāi)發(fā)新療法的許多挑戰(zhàn)被這些新興的新技術(shù)和見(jiàn)解所平衡。它們的應(yīng)用無(wú)疑將增進(jìn)我們對(duì)人類疾病的了解,并提高我們?yōu)樯形礉M足的醫(yī)療需求提供臨床益處的能力。

參考文獻(xiàn):

1．30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol． 2020 Apr 26;38:249-287