研究人員發(fā)現(xiàn)了一種參與阿爾茨海默病發(fā)展的蛋白質(zhì)。對小鼠的研究表明,完全消除這種蛋白質(zhì)或使用藥物阻斷其功能可以減少與該疾病相關(guān)的大腦病理變化,并改善記憶。旨在阻斷該蛋白活性的藥物治療可能是一種比目前可用的更有效的治療方法,同時也更便宜。

日本理化學(xué)研究所12月1日消息

日本理化學(xué)研究所(RIKEN)腦科學(xué)中心 (CBS) 的研究人員發(fā)現(xiàn),α-內(nèi)硫素 (α-endosulfine,ENSA)與阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)。對小鼠的研究表明,完全消除這種蛋白質(zhì)或使用藥物阻斷其功能可減少與疾病相關(guān)的大腦病理變化并改善記憶力。旨在阻止 ENSA 活動的藥物治療可能是比目前可用的更有效的治療方法,同時也更便宜。這項研究發(fā)表在科學(xué)雜志《分子精神病學(xué)》(Molecular Psychiatry)上。

研究于2021年11月4日發(fā)表在《Molecular Psychiatry》(最新影響因子:15．992)雜志上

大腦中阿爾茨海默病的標(biāo)志是β-淀粉樣蛋白(Aβ) 的積累。多年來,研究人員一直試圖確定這種情況發(fā)生的方式和原因。Takaomi Saido 和他在 RIKEN CBS 的團隊開發(fā)了一種該疾病的小鼠模型,該模型顯示出與人類相似的 Aβ 積累和記憶缺陷。使用這種模型小鼠,他們已經(jīng)在大腦中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致 Aβ 斑塊形成的一系列事件。

其中的關(guān)鍵是腦啡肽酶(Neprilysin)水平降低,這本身是由生長抑素(Somatostatin)激素水平降低引起的。隨著年齡的增長,腦啡肽酶和生長抑素的水平都會下降,這可以解釋為什么阿爾茨海默病通常會影響老年人。

這項新研究的重點是通過弄清楚生長抑素如何控制大腦中的腦啡肽酶水平來治療小鼠的阿爾茨海默病。根據(jù)第一作者 Naoto Watamura 的說法,“這個過程的第一步實際上是最困難的,因為我們必須開發(fā)一個體外系統(tǒng),可以在海馬神經(jīng)元產(chǎn)生的條件培養(yǎng)基中篩選 Neprilsyin 調(diào)節(jié)劑。”

一旦他們完成了這項工作,他們就能夠?qū)?ENSA 確定為調(diào)節(jié)器。測試表明,ENSA 降低了腦啡肽酶的活性,并且在缺乏生長抑素的小鼠的大腦中它上升到異常高的水平。這意味著生長抑素通常會控制 ENSA,從而使腦啡肽酶水平保持在高水平,從而使 Aβ 在積累之前被破壞。

Takaomi Saido

接下來,該團隊專注于活體動物中的 ENSA。使用 CRISPR 技術(shù),他們創(chuàng)造了 ENSA 基因敲除小鼠,然后將它們與阿爾茨海默病模型小鼠進(jìn)行了繁殖。這些新小鼠的 Aβ 積累量遠(yuǎn)低于原始模型小鼠,這表明異常高水平的 ENSA 可能是阿爾茨海默病的一種尚未確定的癥狀或生物標(biāo)志物。當(dāng)研究人員在模型小鼠和阿爾茨海默病患者的大腦中檢測到高水平的 ENSA 時,這一點得到了證實。

ENSA 在大腦中到底在做什么?測試表明,ENSA 阻斷了海馬體中的鉀通道,而海馬體是大腦中產(chǎn)生和回憶記憶所需的部分�！耙驗槲覀兺ㄟ^阻斷ATP敏感的鉀離子通道( KATP) 獲得了與從 ENSA 敲除小鼠中獲得的結(jié)果相同的結(jié)果,” Watamura 說,“我們推斷,幫助通道保持開放可以對抗我們在阿爾茨海默病中觀察到的過量 ENSA。”

ATP敏感的鉀離子通道的拓?fù)鋱D和結(jié)構(gòu)圖

為了驗證這一理論,研究人員給模型小鼠喂食二氮嗪(Diazoxide,一種激活 KATP 通道的藥物)并測試它們的記憶力。他們發(fā)現(xiàn),雖然未經(jīng)治療的阿爾茨海默病模型小鼠表現(xiàn)出特征性的記憶力差,但經(jīng)過治療的模型小鼠的表現(xiàn)與正常小鼠一樣好。對接受治療的小鼠大腦的觀察表明,它們?nèi)狈��?biāo)志性的 Aβ 斑塊。

二氮嗪治療降低了阿爾茨海默病小鼠的Aβ病理

“我們的發(fā)現(xiàn)直接指出了一種預(yù)防和治療阿爾茨海默病的潛在方法,” Watamura 說, “最重要的是,與 Aβ 靶向免疫療法(例如最近獲得 FDA 批準(zhǔn)的藥物 aducanumab)相比,KATP 通道的合成激動劑更便宜,并且更容易為世界各地的老齡化社會所接受�！�

參考文獻(xiàn)

Source:RIKEN

Potential new treatment for Alzheimer’s disease would be relatively cheap

Reference:

Watamura, N．, Kakiya, N．, Nilsson, P． et al． Somatostatin-evoked Aβ catabolism in the brain: Mechanistic involvement of α-endosulfine-KATP channel pathway． Mol Psychiatry (2021)． https://doi．org/10．1038/s41380-021-01368-8

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