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前言

腫瘤免疫治療的最新進(jìn)展強調(diào)了免疫系統(tǒng)控制腫瘤的能力，然而對目前的免疫療法有反應(yīng)的病人僅占一小部分。為了克服免疫治療的原發(fā)性和獲得性耐藥，如免疫檢查點阻斷（ICB），需要更多的方法來調(diào)動抗腫瘤免疫。新的證據(jù)表明，靶向促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和抑制免疫細(xì)胞活性的表觀遺傳因子可以通過重塑腫瘤微環(huán)境（TME）來增強抗腫瘤免疫。最新研究發(fā)現(xiàn)zeste同源物2（EZH2）增強子在腫瘤和免疫細(xì)胞中的多效性功能， EZH2抑制作為一種極具潛力的方法可以加強現(xiàn)有的免疫治療，以改善某些癌癥患者的預(yù)后。

表觀遺傳與腫瘤免疫

基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控可以使免疫細(xì)胞根據(jù)環(huán)境改變其表型，包括由TME提供的環(huán)境因素。最新的發(fā)現(xiàn)表明了表觀遺傳機制在腫瘤免疫中的貢獻(xiàn)，如DNA甲基化和組蛋白修飾，以調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫和自我耐受。另一方面，腫瘤也可以利用表觀遺傳修飾來破壞促進(jìn)有效抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵相互作用來抑制免疫。對抗這些免疫逃避策略的表觀遺傳療法可以激發(fā)免疫反應(yīng)，以彌補當(dāng)前的檢查點或其他免疫治療方法的不足。

EZH2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和polycomb抑制復(fù)合物2（PRC2）的催化亞單位。EZH2催化組蛋白H3的賴氨酸27的單甲基化、雙甲基化和三甲基化（H3K27me3），組蛋白標(biāo)記與緊密染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。EZH2在包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型的正常生物學(xué)中起作用。功能失調(diào)的EZH2與小鼠和人類多種癌癥類型的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，并可通過抑制腫瘤內(nèi)抗原呈遞、免疫細(xì)胞遷移和增強CD4＋T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）抑制活性來促進(jìn)免疫逃避。這些功能使EZH2成為一個有吸引力的治療靶點，可以補充現(xiàn)有的免疫治療方法。目前已有幾種EZH2抑制劑（EZH2i）的開發(fā)，包括tazemetostat，它已被FDA批準(zhǔn)用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤。

EZH2在腫瘤免疫中的作用

EZH2在CD4＋T細(xì)胞分化和功能中的作用：CD4＋Th細(xì)胞通常通過分化成不同的譜系來協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的激活，這些譜系包括Th1、Th2、Th17和T濾泡輔助細(xì)胞（Tfh）細(xì)胞亞群；每一種細(xì)胞在抗腫瘤免疫中都扮演著不同的角色。Ezh2對Th1和Th2的分化具有抑制作用，EZH2依賴的基因表達(dá)調(diào)節(jié)也可能有助于抑制Th17分化，抑制EZH2可導(dǎo)致CD4＋T細(xì)胞增加效應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá)。

Tfh細(xì)胞是一種特殊的CD4＋T細(xì)胞亞群，在誘導(dǎo)對病原體的保護(hù)性抗體反應(yīng)中起著中心作用，已成為TME的關(guān)鍵組成部分。小鼠和人類的Tfh分化依賴于BCL6主要轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，Ezh2作為Bcl6轉(zhuǎn)錄輔激活劑，從而促進(jìn)Tfh的分化。

EZH2對Tregs的調(diào)控：Tregs通過抑制炎癥反應(yīng)維持免疫自我耐受和體內(nèi)平衡，并在抑制抗腫瘤免疫方面發(fā)揮重要作用。最近的研究表明，Ezh2是CD28共刺激受體參與后小鼠Treg細(xì)胞中誘導(dǎo)率最高的染色質(zhì)修飾劑，其表達(dá)有助于穩(wěn)定活化Tregs的功能表型。對小鼠MC38腫瘤模型以及人類結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌的研究表明，腫瘤浸潤的Tregs中有EZH2表達(dá)和相關(guān)的H3K27me3標(biāo)記。這反過來表明，靶向EZH2在腫瘤內(nèi)Tregs中的表達(dá)可能是增強抗腫瘤免疫的潛在有效途徑。

EZH2在CD8＋T細(xì)胞分化中的作用：有效和持久的抗腫瘤免疫的發(fā)展部分依賴于高度控制的CD8＋T細(xì)胞活化、增殖、終末分化和記憶過程。在T細(xì)胞分化過程中，原始的CD8＋效應(yīng)T細(xì)胞和CD8＋記憶T細(xì)胞（Tmem）的表觀遺傳包括從激活性的H3K4me3到抑制性的H3K27me3標(biāo)記模式的特征性變化。這表明EZH2在CD8＋Teff和Tmem分化中具有復(fù)雜的作用。EZH2對TAAs激活的CD8＋T細(xì)胞的影響需要對臨床相關(guān)的腫瘤模型進(jìn)行更深入的分析，以及對腫瘤內(nèi)分化不同階段的CD8＋T細(xì)胞進(jìn)行更精確的鑒定。

EZH2在NK和NKT細(xì)胞分化和功能中的作用：NK細(xì)胞是先天性的淋巴細(xì)胞，具有強大的細(xì)胞溶解活性，可防止微生物感染和腫瘤生長。EZH2依賴的表觀遺傳學(xué)控制基因表達(dá)在NK細(xì)胞系分化和功能中起著至關(guān)重要的作用。造血干祖細(xì)胞（HSPC）中Ezh2活性的基因缺失（Vav1－Cre、EZH2fl／fl小鼠）或藥物抑制（UNC1999和EPZ005687）通過促進(jìn)小鼠NK前體細(xì)胞的存活和分化來增加NK細(xì)胞系的發(fā)育。EZH2也可能對不變自然殺傷性T細(xì)胞（iNKT）的促炎性分化產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)；NKT細(xì)胞是一種能識別脂類抗原的先天性T細(xì)胞群，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮了重要作用。

EZH2對TME的抑制和重塑

EZH2對淋巴細(xì)胞亞群分化和功能的貢獻(xiàn)表明，抑制EZH2有可能提高某些癌癥的抗腫瘤免疫能力。然而，關(guān)于EZH2抑制對抗腫瘤免疫的潛在影響，需要考慮EZH2和EZH2抑制對腫瘤細(xì)胞和形成TME的免疫細(xì)胞的多重效應(yīng)。

EZH2抑制促進(jìn)CD8＋Teff細(xì)胞功能并向TME轉(zhuǎn)移：CD8＋T細(xì)胞進(jìn)入TME和殺傷腫瘤細(xì)胞是腫瘤免疫的關(guān)鍵步驟，將T細(xì)胞排除在TME中是免疫逃避的關(guān)鍵策略。腫瘤浸潤的樹突狀細(xì)胞（DC）分泌趨化因子（包括CXCL9和CXCL10）促進(jìn)T細(xì)胞募集。EZH2對這些趨化因子的抑制會損害T細(xì)胞向TME的轉(zhuǎn)運，而對EZH2的抑制可以逆轉(zhuǎn)這種作用。

在一些癌癥中，CD8＋T細(xì)胞浸潤增加與預(yù)后較差相關(guān)，提示免疫抑制性TME。值得注意的是，研究表明，浸潤性T細(xì)胞可導(dǎo)致EZH2表達(dá)增加和表觀遺傳介導(dǎo)的腫瘤免疫抑制。EZH2可平衡T細(xì)胞活化，并抑制TME中CD8＋Teff介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

由于缺乏有效TIL是目前免疫治療的一個關(guān)鍵障礙，EZH2i的TME修飾作用可能有助于提高免疫治療無效患者的ICB療效。如上所述，EZH2在腫瘤和免疫細(xì)胞中的表達(dá)限制了CD8＋Teff向腫瘤的轉(zhuǎn)移，而T細(xì)胞激活后EZH2表達(dá)的增加也可能導(dǎo)致對ICB的先天性和獲得性抵抗。綜上所述，迄今為止的臨床觀察和實驗研究突出了EZH2i克服這一障礙的潛力，并擴大了ICB在臨床上的應(yīng)用范圍。

EZH2抑制可以減輕Tregs對TME的影響：在TME中，活性增加的Treg可能會阻礙ICB的有效性，而EZH2i被認(rèn)為可能有助于克服這一障礙。在Tregs中靶向缺失Ezh2（Foxp3creEzh2fl／fl小鼠）或使用EZH2i可以通過在TME中降低Treg穩(wěn)定性來增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究還表明，EZH2i可以選擇性靶向腫瘤內(nèi)的Tregs，而不會對Treg功能造成系統(tǒng)性改變，這表明其臨床應(yīng)用可能只產(chǎn)生很小的不良自身免疫反應(yīng)，盡管這一點尚待驗證。

此外，與治療前的基線表達(dá)相比，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中使用ipilimumab治療后導(dǎo)致外周血Tregs中EZH2表達(dá)增加。而EZH2i通過降低Treg抑制活性和增加CD4＋和CD8＋Teff活性，改善了MB49和B16－F10小鼠模型中抗CTLA－4抗體治療產(chǎn)生的反應(yīng)。上述數(shù)據(jù)表明，EZH2可在活化的T細(xì)胞中誘導(dǎo)，并且在特定的環(huán)境下，有助于維持Tregs并減少對CD8＋T細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)。抑制EZH2是一種很有吸引力的候選治療策略，可能與ICB聯(lián)合治療某些類型的腫瘤。

抑制EZH2對TME固有免疫的影響：NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷是在TME中誘導(dǎo)促炎癥級聯(lián)反應(yīng)的第一道免疫激活途徑，有證據(jù)表明，抑制EZH2可以通過改變腫瘤細(xì)胞和NK細(xì)胞來促進(jìn)這一點。除了EZH2在限制NK細(xì)胞成熟和活化中的作用外，EZH2抑制還可以調(diào)節(jié)NK細(xì)胞激活配體的表達(dá)。在異種移植小鼠模型中抑制EZH2導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，這在一定程度上是通過激活NK細(xì)胞介導(dǎo)的。對經(jīng)EZH2i治療的HT1376腫瘤進(jìn)行的RNA－Seq和定量PCR研究顯示，與對照組小鼠相比，包括IFNγ在內(nèi)的NK細(xì)胞激活標(biāo)志物增加。此外，免疫組化證實，與對照組相比，EZH2抑制導(dǎo)致NK細(xì)胞標(biāo)記物CD56和NCR1的表達(dá)增加。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）可以提高腫瘤細(xì)胞的存活和增殖，促進(jìn)支持腫瘤進(jìn)展的免疫抑制微環(huán)境。研究表明，EZH2通過抑制miRNA let7－c和促炎性巨噬細(xì)胞表型的關(guān)鍵決定因子PAK1，參與維持促炎性巨噬細(xì)胞存活和極化的作用。EZH2i治療通過增加促炎性和降低抗炎性TAMs來克服HiMYC PCa轉(zhuǎn)基因前列腺癌組織移植小鼠模型中的ICB耐藥性。

盡管有證據(jù)表明EZH2可能在自身免疫模型中促進(jìn)DC功能，但關(guān)于EZH2抑制對TME中DC功能的潛在影響及其對抗腫瘤免疫的影響的數(shù)據(jù)有限。鑒于樹突狀細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的重要性，需要進(jìn)一步深入了解EZH2抑制對腫瘤浸潤DC和髓系細(xì)胞募集和功能的影響。

抑制EZH2可以增加TME中抗原的表達(dá)、處理和呈遞：MHC I類和II類分子的腫瘤抗原呈遞減少會損害激活的Teff細(xì)胞的識別和靶向性，這是一個關(guān)鍵的免疫逃避機制。一些研究表明，EZH2介導(dǎo)MHC I和MHCⅡ的抑制，對EZH2的抑制可以恢復(fù)某些腫瘤的免疫原性，增強對ICB的反應(yīng)。在另一項初步研究中，EZH2抑制能夠克服抗PD－1小鼠HNSCC模型MOC1－esc1中的ICB耐藥機制，與單獨使用兩種干預(yù)方法相比，EZH2i和抗PD－1抗體聯(lián)合治療可顯著抑制腫瘤生長。

EZH2抑制劑藥物的研究進(jìn)展

EZH2的抑制劑已成為一個活躍的研究領(lǐng)域，第一個具有抗腫瘤活性的EZH2抑制劑是3－去氮雜藍(lán)素A（DZNeP），一種最初針對埃博拉病毒開發(fā)的藥物。從機制上講，DZNeP抑制S－腺苷－L－同型半胱氨酸酶，從而降低全身H3K27me3水平。初步研究表明，DZNeP在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)顯著的細(xì)胞凋亡，而在正常細(xì)胞中卻沒有，然而，由于DZNeP具有親水性和快速的腎臟代謝，其臨床價值很小。因此，越來越多的以EZH2為靶點的更有效、更具細(xì)胞滲透性的化合物已經(jīng)被開發(fā)出來并在臨床試驗中得到評估。

Tazemetostat：迄今為止，Tazemetostat（Tazverik?）是臨床研究最廣泛的EZH2抑制劑。值得注意的是，它已于2020年1月在美國被加速批準(zhǔn)作為上皮樣肉瘤的一線治療方法。

總共有22個臨床試驗已經(jīng)啟動，包括兩個三期試驗，目前正在招募患者。在第一階段的研究中，Tazemetostat表現(xiàn)出良好的安全性（NCT01897571）。不良事件一般為1級和2級，主要包括乏力（33％）、貧血（14％）、厭食（6％）、肌肉痙攣（14％）、惡心（20％）和嘔吐（9％），無死亡記錄，僅發(fā)生1例4級血小板減少癥。在本研究中，也評估了Tazemetostat的抗癌活性，結(jié)果顯示38％的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者有持久的客觀響應(yīng)，包括一些完全的響應(yīng)。然而，只有5％的實體瘤患者表現(xiàn)出持久的客觀響應(yīng)。

在II期試驗中，Tazemetostat誘導(dǎo)15％的患者產(chǎn)生反應(yīng)，其中67％的反應(yīng)持續(xù)6個月以上。一項多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機的III期研究（NCT04204941），促使Tazemetostat在上皮樣肉瘤中的應(yīng)用得到了加速批準(zhǔn)，從而使Tazemetostat成為治療這種侵襲性腫瘤的第一個分子靶向療法。

GSK2816126：GSK2816126是另一種進(jìn)入臨床試驗的EZH2抑制劑。它最初是開發(fā)用于治療EZH2激活突變的淋巴瘤。在臨床前研究中，GSK2816126對EZH2表現(xiàn)出高選擇性（超過EZH1的100倍），此外，GSK2816126在納摩爾濃度下誘導(dǎo)體外癌細(xì)胞死亡，并在EZH2突變體DLBCL的異種移植模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性。

目前，GSK2816126進(jìn)行了一項開放標(biāo)簽的劑量遞增研究，旨在評估GSK2816126在41例晚期非霍奇金淋巴瘤（20例）或難治性實體瘤（21例）中的藥效學(xué)、藥效學(xué)和臨床活性。這是一項由兩部分組成的研究，旨在確定GSK2816126的推薦II期劑量（RP2D）。其最嚴(yán)重的限制因素是肝轉(zhuǎn)氨酶，它將最大耐受劑量限制在2400毫克。所有患者至少有一種不良反應(yīng)，其中最常見的是約半數(shù)患者的惡心和嘔吐。此外，32％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的Ⅲ級或以下并發(fā)癥。在抗癌活性方面，只有一名淋巴瘤患者有部分響應(yīng)，34％的患者病情穩(wěn)定，51％的患者病情進(jìn)展。

CPI－1205：CPI－1205是一種口服、基于吲哚的小分子EZH2抑制劑，選擇性地與EZH2催化袋結(jié)合。CPI－1205的第一個臨床試驗（NCT02395601）于2015年開始，目前已結(jié)束，結(jié)果待公布。本研究是進(jìn)行性B細(xì)胞淋巴瘤患者CPI－1205的I期序貫劑量遞增和擴大研究。另外兩個涉及CPI－1205的臨床試驗正在進(jìn)行中，目前還沒有結(jié)果。一個是ProStar，這是一個Ib／II期試驗，研究口服CPI－1205聯(lián)合恩扎魯他胺或阿比雷酮／強的松治療轉(zhuǎn)移性CRPC（NCT03480646）。第二項是一項I／II期試驗，評估CPI－1205＋ipilimumab治療晚期實體瘤的療效（NCT03525795）。

其他EZH2抑制劑：除上述化合物外，還有三種化合物正在進(jìn)行臨床試驗，目前正在招募患者。CPI－0209是第二代EZH2抑制劑，在膀胱癌模型中顯示了抗癌活性的臨床前證據(jù)。在晚期實體瘤患者的序貫劑量遞增和擴大研究（NCT04104776）中，將評估每日一次單獨口服或與伊立替康聯(lián)合服用。其次，PF－06821497是一種有效的口服EZH2拮抗劑，目前正處于晚期惡性腫瘤的I期檢測中（NCT03460977）。另一種口服EZH2抑制劑SHR2554也正在進(jìn)行I期臨床試驗（NCT03603951），目前正在招募復(fù)發(fā)性腫瘤患者。

還有一些研究團體正在積極地繼續(xù)開發(fā)新的EZH2抑制劑。值得注意的是，目前正在努力通過合理的結(jié)構(gòu)活性和藥物對接方法優(yōu)化已有的化合物，以改善藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性。此外，另一個新興的治療策略是設(shè)計小分子來破壞EZH2和EED之間的相互作用，從而導(dǎo)致PRC2失活。因此，EZH2靶向治療的快速發(fā)展和成功很可能在未來繼續(xù)下去，并將成為其他表觀遺傳藥物靶點的標(biāo)準(zhǔn)。

需要解決的問題

EZH2在B細(xì)胞生物學(xué)中的作用是如何與TME和抗腫瘤免疫相關(guān)聯(lián)的？EZH2在B細(xì)胞形成生發(fā)中心和轉(zhuǎn)變成漿細(xì)胞的過程中具有重要的作用。由于第三級淋巴結(jié)構(gòu)的形成可能是某些腫瘤的積極預(yù)后指標(biāo)，進(jìn)一步的研究需要確定在腫瘤發(fā)展的背景下抑制EZH2是否可以調(diào)節(jié)TME中淋巴器官的B細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)。

EZH2抑制如何影響形成TME的非免疫區(qū)，如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）？CAFs由參與組織重構(gòu)以支持癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的異質(zhì)細(xì)胞群組成。CAFs通過促進(jìn)骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、TAMs和Tregs等抑制細(xì)胞，并通過根除Teff細(xì)胞和抑制NK細(xì)胞，支持TME內(nèi)的免疫耐受。因此，CAFs是形成TME的主要參與者，可能有利于癌癥的進(jìn)展。關(guān)于EZH2和CAFs在TME中的作用，有一些有限且相互沖突的數(shù)據(jù)。為了最大限度地發(fā)揮EZH2抑制的TME調(diào)節(jié)潛力，了解EZH2在CAFs中在各種適應(yīng)癥中的作用是很重要的。

在不同的TME環(huán)境下，EZH2抑制是如何影響髓系細(xì)胞的？在TME內(nèi)釋放抗腫瘤髓系細(xì)胞的方法可能會拓寬免疫治療的廣度。鑒于關(guān)于EZH2在這些細(xì)胞中的作用以及EZH2在該領(lǐng)域中相互矛盾的報道，闡明EZH2抑制對TME內(nèi)髓系細(xì)胞的影響至關(guān)重要；這可能有助于了解EZH2i與ICB和／或骨髓靶向免疫治療方法的潛在聯(lián)合治療。

EZH2i＋I(xiàn)CB的最佳組合是什么？需要更多的臨床前實驗，以確定對于ICB有保證的最有效的EZH2i治療計劃。例如，最初使用EZH2i治療可能會使TME更有效地進(jìn)行ICB，而持續(xù)的EZH2i治療可能會導(dǎo)致TME中某些細(xì)胞類型的負(fù)反饋回路。重要的是要增加我們對EZH2i對TME內(nèi)其他細(xì)胞亞群的影響的理解。這些臨床前數(shù)據(jù)以及目前EZH2i試驗中對TIL的全面評估可以為優(yōu)化聯(lián)合用藥方案提供有價值的信息。

除了與ICB聯(lián)合應(yīng)用外，EZH2抑制的潛力有多大？鑒于EZH2在多種免疫細(xì)胞類型中的作用，確定當(dāng)前哪些免疫腫瘤療法將受益于EZH2i的TME修飾作用是很重要的，EZH2抑制引起的腫瘤抗原呈遞和T細(xì)胞轉(zhuǎn)運和活化的增加是否會增強CAR－T細(xì)胞治療或治療性癌癥疫苗的效果？更深入地了解TME的其他免疫成分是如何受到EZH2抑制的影響的，這將有助于臨床試驗的合理設(shè)計。

展望

EZH2抑制的TME修飾潛力的復(fù)雜性和多樣性強調(diào)了合理的聯(lián)合免疫治療的必要性。確定EZH2抑制的各種TME修飾效應(yīng)如何在不同腫瘤類型的背景下增強免疫治療是至關(guān)重要的。一些小分子EZH2i的臨床試驗正在進(jìn)行中，由于EZH2抑制既影響腫瘤細(xì)胞又影響TME，深入了解EZH2i在這些患者中的多重效應(yīng)可能有助于預(yù)測臨床反應(yīng)。此外，了解EZH2i的適應(yīng)癥特異性和患者特異性TME修飾作用可能會更好地指導(dǎo)合理的免疫治療組合。與目前的免疫治療方法一樣，EZH2i對TME的影響可能不僅針對不同的癌癥，而且對于同一種癌癥類型的個體，在設(shè)計聯(lián)合試驗時考慮這一點是至關(guān)重要的。目前在臨床試驗中正在研究的EZH2i一般耐受性良好，使它們成為有吸引力的聯(lián)合用藥伙伴。EZH2i和ICB的聯(lián)合試驗正在出現(xiàn)，可以為未來的組合設(shè)計提供信息。免疫原性差、突變率低的腫瘤類型，包括前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌，可能與聯(lián)合應(yīng)用EZH2抑制和ICB相關(guān)。此外，抑制EZH2與其他免疫治療方法，如CAR－T細(xì)胞治療和治療性癌癥疫苗的結(jié)合的潛力仍有待探索。我們還需要了解EZH2抑制如何影響研究較少的TME細(xì)胞類型，包括B細(xì)胞和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞，以闡明這種治療策略擴大ICB范圍的全部潛力。抑制EZH2明顯有潛力克服關(guān)鍵的ICB抵抗機制，如TME的免疫細(xì)胞浸潤低、免疫抑制和抗原表達(dá)減少。EZH2抑制的多種TME修飾效應(yīng)可能有助于釋放當(dāng)前免疫療法的潛力，需要進(jìn)一步的研究來確定將EZH2抑制與當(dāng)前免疫治療方法相結(jié)合的最有效策略。

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