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概述

人類自然殺傷細(xì)胞 （NK） 占所有循環(huán)淋巴細(xì)胞的15％。NK細(xì)胞發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)70年代，主要與殺死感染的微生物和惡性轉(zhuǎn)化的同種異體和自體細(xì)胞有關(guān)。NK細(xì)胞表現(xiàn)出抗腫瘤細(xì)胞毒性，無需事先致敏和產(chǎn)生細(xì)胞因子以及調(diào)節(jié)各種免疫反應(yīng)的趨化因子。

根據(jù)細(xì)胞表面CD56的密度，將NK細(xì)胞分為CD56bright和CD56dim兩者類型，它們具有不同的表型特征。CD56bright NK細(xì)胞具有產(chǎn)生豐富細(xì)胞因子的能力，而CD56dim NK細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，表達(dá)更多的免疫球蛋白樣受體和FcγRIII（Fcγ受體III，又稱CD16）。

激活性受體和抑制性受體均在NK細(xì)胞表面表達(dá)，有助于NK細(xì)胞執(zhí)行功能。MHC－I（主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類）抗原特異性的抑制性受體可密切調(diào)節(jié)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和淋巴因子的產(chǎn)生。這種MHC－I識(shí)別抑制性受體形成了NK細(xì)胞表面受體的三個(gè)家族，即KIRs（殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體）、LIRs（白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體）和NKG2A（自然殺傷細(xì)胞2族A）。

NK細(xì)胞的殺傷作用不僅需要通過抑制性受體檢測轉(zhuǎn)化細(xì)胞上的MHC－I分子，還需要通過激活性受體激活NK細(xì)胞。自然細(xì)胞毒性受體（NCR）是一組自然殺傷細(xì)胞表面激活性受體，包括NKp46、NKp30和NKp44。CD16（或FcγRIII）也是一種激活性受體，主要由CD56dim NK細(xì)胞亞群表達(dá)，對IgG包被靶細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）至關(guān)重要。

腫瘤通過建立免疫抑制腫瘤微環(huán)境來逃避免疫系統(tǒng)。涉及NK細(xì)胞的免疫逃避包括多種機(jī)制，腫瘤利用NK細(xì)胞抑制性受體進(jìn)行免疫逃避就是這樣一種機(jī)制，稱為免疫檢查點(diǎn)抑制，并已被證明是最有效和最受歡迎的治療靶點(diǎn)。

KIRs

KIR家族（也被稱為CD158）是一類具多樣性和多態(tài)性的NK細(xì)胞受體亞型，包含抑制性和激活性KIRs，每個(gè)受體識(shí)別特定的HLAⅠ類同系物（HLA－a、－B或－C）作為配體。抑制性KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3識(shí)別HLA－C作為它們的配體，而HLA－B和HLA－A作為其他KIRs的配體，包括抑制性KIR3DL1和KIR3DL2。除了NK細(xì)胞外，T細(xì)胞亞群和NKT細(xì)胞（不變自然殺傷性T細(xì)胞）也表達(dá)KIR。作為KIRs和KIRs配體的MHC－I分子（HLA－A、－B和－C）本身表現(xiàn)出廣泛的自然多態(tài)性。KIR等位基因組合的多樣性（染色體19q13，14上共有17個(gè)KIR基因），每個(gè)基因內(nèi)的多態(tài)性，以及每個(gè)表達(dá)KIR的NK細(xì)胞，使得這個(gè)復(fù)雜的KIR序列能夠識(shí)別MHC－I表達(dá)的微小變化。

IPH2101和lirilumab（IPH2102／BMS－986015）是針對KIR2DL1／2／3 NK細(xì)胞抑制受體的IgG4單克隆抗體，目前正在各種血液學(xué)（AML、CLL、NHL）或?qū)嶓w惡性腫瘤（乳腺癌和卵巢癌）進(jìn)行臨床評估和開發(fā)。據(jù)報(bào)道，高達(dá)10mg／kg的IPH2101仍然具有良好的耐受性。然而到目前為止，IPH2101作為單一療法還沒有取得令人滿意的效果。在IPH2101作為單藥治療RRMM的劑量遞增I期試驗(yàn)，只有11例（34％）的患者獲得了疾病穩(wěn)定的最佳反應(yīng)。

lirilumab的II期試驗(yàn)因未能達(dá)到為MM患者設(shè)定的客觀療效標(biāo)準(zhǔn)（M蛋白下降50％）而終止，總共9名入選患者中，僅有1名（11％）和6名（66％）達(dá)到最低反應(yīng)和疾病穩(wěn)定。然而，lirilumab增強(qiáng)了elotuzumab介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)I期（NCT2252263）研究，評估elotuzumab和lirilumab聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性。

最近，這組抗KIR抗體的第三個(gè)成員IPH4102，一種人源化抗KIR3DL2單克隆抗體，已經(jīng)進(jìn)入臨床評估階段。IPH4102，也稱為Lacutamab，在復(fù)發(fā)／難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的I期臨床評估中耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)包括水腫、疲勞和淋巴細(xì)胞減少。臨床活性也令人鼓舞，44例患者中有16例（36％）獲得了總體療效。復(fù)發(fā)／難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤伴Sézary綜合征的患者表現(xiàn)出更好的臨床反應(yīng)（43％）。目前，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT03902184）正在研究IPH4102作為單一藥物或聯(lián)合化療治療T細(xì)胞淋巴瘤。

LIRs（ILTs）

白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（LIR）或免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物（ILT）與KIR一樣，屬于Ig超家族，由激活性受體和抑制性受體組成。在總共11個(gè)LIR成員中鑒定出5個(gè)抑制受體（LIRB1－5）。許多免疫細(xì)胞（NK、T、B和包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在內(nèi)的髓系細(xì)胞）不同程度地表達(dá)這些受體。其中，LIRB1（ILT2）和LIRB2（ILT4）除了其它配體外，還識(shí)別HAL－G作為它們的主要配體，從而導(dǎo)致免疫原性耐受。ILT2在自然殺傷細(xì)胞（正常NK細(xì)胞的36±18％）、T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞亞群和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）上表達(dá)，而ILT4主要在髓系細(xì)胞上表達(dá)。因此，ILT2和HLA－G相互作用可以抑制NK、T和B細(xì)胞的免疫功能，從而作為一個(gè)免疫治療靶點(diǎn)。

各種原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤都表達(dá)HLA－G，它也被認(rèn)為是各種癌癥進(jìn)展和預(yù)后的指標(biāo)。它的表達(dá)與各種癌癥中NK功能的降低有關(guān)，如肝細(xì)胞癌（HCC）、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、膠質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌（RCC）。此外，膜表面表達(dá)的HLA－G或可溶性HLA－G與ILT2的相互作用已證明抑制NK功能，包括細(xì)胞毒性、細(xì)胞因子產(chǎn)生和趨化因子分泌。

NGK2A和CD94

NKG2A（也稱為CD159）和CD94是C型凝集素家族的異二聚體抑制性受體，它識(shí)別非經(jīng)典MHC－I分子HLA－E作為配體。CD94－NKG2A及其HLA－E配體呈非多態(tài)性。HLA－E＊0101和HLA－E＊0103是全球人群中僅有的兩個(gè)HLA－E等位基因。外周血中近50％的NK細(xì)胞表達(dá)CD94／NKG2A，主要是那些不表達(dá)抑制性KIR的NK細(xì)胞。CD94／NKG2A與其他不同特異性的抑制性受體也存在共表達(dá)。此外，γδ和cd8＋T細(xì)胞也表達(dá)CD94／NKG2A。NKG2A和CD94與正常細(xì)胞上表達(dá)的HLA－E反應(yīng)可抑制信號激活，從而避免對正常旁觀者細(xì)胞的破壞。

腫瘤細(xì)胞（血液學(xué)和實(shí)體瘤）為了避免NK細(xì)胞的殺傷，表現(xiàn)出HLA－E表達(dá)的上調(diào)。在各種癌癥中，預(yù)后不良與HLA－E上調(diào)有關(guān)。用抗體阻斷CD94／NKG2A受體可作為一種治療策略。因此，天然制藥公司開發(fā)的抗CD94／NKG2A抗體（IPH2201 Monalizumab）已用于各種試驗(yàn)。體外和體內(nèi)研究結(jié)果表明人源化抗NKG2A抗體對血液惡性腫瘤的應(yīng)用是安全有效的。在體外實(shí)驗(yàn)中，monalizumab可改善慢性淋巴細(xì)胞白血病的NK細(xì)胞功能障礙。Monalizumab作為單藥治療婦科惡性腫瘤具有良好的耐受性（靜脈給藥或SC給藥可達(dá)10mg／kg），未報(bào)告DTLs或SAEs。這項(xiàng)正在進(jìn)行的大量預(yù)處理隊(duì)列試驗(yàn)顯示，41％的可評估患者（128人）病情穩(wěn)定。

此外，Monalizumab也正在與durvalumab、 cetuximab和ibrutinib進(jìn)行聯(lián)合評估。monalizumab聯(lián)合cetuximab對先前治療過、復(fù)發(fā)和／或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的安全性和有效性進(jìn)行了初步評估，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥的ORR（客觀緩解率）為27．5％，5個(gè)月的中位PFS（無進(jìn)展生存率）和10個(gè)月的中位總生存率（OS）。如果與以往研究中單用cetuximab療效的歷史記錄相比，這是一個(gè)令人鼓舞的結(jié)果（ORR12．6％，PFS 2．3 m，OS 5．6 m）。聯(lián)合治療的不良反應(yīng)與單用cetuximab相似。最近的體內(nèi)分析表明，NKG2A對CD8＋T細(xì)胞的誘導(dǎo)會(huì)阻礙疫苗治療的效果，阻斷NKG2A受體可提高疫苗治療的療效�？偟膩碚f，阻斷NKG2A代表了一種令人興奮的治療方法，特別是，它與其他免疫腫瘤治療藥物的結(jié)合是前進(jìn)的方向，并值得進(jìn)一步的探索。

TIGIT和CD96

TIGIT（具有免疫球蛋白和ITIM域的T細(xì)胞免疫受體）是一種在NK和T細(xì)胞上表達(dá)的免疫抑制性受體，如活化的NK、T、mT（記憶T細(xì)胞）、fTh（濾泡輔助性T細(xì)胞）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。與TIGIT相比，CD96是同一免疫球蛋白超家族的成員，具有類似的抑制作用，但與配體CD155的結(jié)合親和力較低。CD226是一種激活性受體，與TIGIT和CD96競爭結(jié)合CD155。CD155（主要）和CD112作為TIGIT和CD96結(jié)合的配體，以抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。

TIGIT固有表達(dá)抑制NK和CD8＋T細(xì)胞功能，從而幫助腫瘤（結(jié)腸直腸癌）在體內(nèi)生長。TIGIT與荷瘤小鼠和結(jié)腸癌患者的NK細(xì)胞耗竭有關(guān)，而這種耗竭通過其阻斷而恢復(fù)，從而激發(fā)了強(qiáng)大的抗腫瘤免疫。NK細(xì)胞的存在對于TIGIT和／或PD－L1阻斷或雙重阻斷這兩個(gè)檢查點(diǎn)的治療效果非常重要，因?yàn)镹K細(xì)胞缺失與IFN－γ－或TNF－分泌TIL（CD8＋）頻率較低和PD－1表達(dá)TIL（CD8＋）頻率較高相關(guān)。NK細(xì)胞占肝臟淋巴細(xì)胞的25－50％，這表明它們對肝臟免疫的重要性。此外，HCC患者的生存和預(yù)后與血液和腫瘤組織中的NK細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)。HCC患者的腫瘤進(jìn)展與腫瘤浸潤性NK細(xì)胞功能紊亂有關(guān)，主要是CD11b－CD27－NK亞群。Sun等人發(fā)現(xiàn)衰竭的腫瘤浸潤性CD96＋NK細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與HCC患者不良臨床結(jié)局相關(guān)。當(dāng)CD96－CD155相互作用或TGF－β1被阻斷時(shí)，NK細(xì)胞衰竭被逆轉(zhuǎn)。

近年來，檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用越來越受到重視，以達(dá)到協(xié)同效應(yīng)。據(jù)報(bào)道，抗TIGIT加抗PD－L1阻斷劑可防止荷瘤小鼠和結(jié)腸癌患者的NK細(xì)胞衰竭。另一方面，抗CD96聯(lián)合阿霉素化療、抗CTLA－4或抗PD－1在三種不同的腫瘤模型中顯示出更有效的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。膀胱癌（BC）患者的衰竭NK細(xì)胞在外周和腫瘤中均顯示TIM－3和TIGIT的上調(diào)。事實(shí)上，TIGIT和CD96在各種癌癥中NK細(xì)胞衰竭中的作用仍在研究中，還需要進(jìn)一步的揭示，以確定其作為單藥治療或與其他檢查點(diǎn)聯(lián)合使用的潛力。

Siglec－7／9

唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素（Siglecs）是一種免疫調(diào)節(jié)性唾液酸結(jié)合受體，屬于I型凝集素家族。Siglecs在各種免疫細(xì)胞上表達(dá)，這些免疫細(xì)胞包括淋巴和髓系來源的免疫細(xì)胞。Siglecs在兩個(gè)性質(zhì)上表現(xiàn)出多樣性：表達(dá)和對含唾液酸配體的特異性。這些Siglec大多是抑制性受體，如Siglec－2、Siglec－3、Siglec－5、Siglec－6、Siglec－7、Siglec－8、Siglec－9、Siglec－10和Siglec－11。在抑制性Siglec中，Siglec－7和Siglec－9被報(bào)道在人類NK細(xì)胞上表達(dá)。與經(jīng)典NK細(xì)胞抑制受體NKG2A／CD94和KIRs類似，抑制性siglec在其胞內(nèi)段C端也含有一個(gè)或多個(gè)ITIM和ITIM樣基序。連接后，ITIM被Src家族激酶磷酸化，招募并激活Src同源2（SH2）結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，主要是酪氨酸磷酸酶SHP1和SHP2或細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3蛋白的抑制因子（SOCS3）。

Siglec－唾液酸相互作用參與免疫耐受的調(diào)節(jié)，并可作為誘導(dǎo)抗腫瘤免疫的靶點(diǎn)。針對這些抑制檢查點(diǎn)抗體（抗Siglec－2；Inotuzumab ozogamicin和抗Siglec－3；Gemtuzumab ozogamicin）與細(xì)胞毒性劑結(jié)合的抗體偶聯(lián)藥物，已經(jīng)在臨床測試了療效。人類NK細(xì)胞主要上調(diào)Siglec－7和Siglec－9。此外，在癌癥中，外周NK細(xì)胞也上調(diào)Siglec－9，主要在cd56dimcd16＋NK細(xì)胞上。Fab片段阻斷Siglec－7和Siglec－9可提高NK細(xì)胞體外抗腫瘤細(xì)胞（K562）的細(xì)胞毒性。在移植人NK細(xì)胞和人腫瘤細(xì)胞的免疫缺陷小鼠體內(nèi)模型中，腫瘤細(xì)胞的殺傷是通過抑制NK細(xì)胞的唾液聚糖依賴性介導(dǎo)的。已開發(fā)的NK－92MI細(xì)胞系的Siglec－7陰性表型表明對白血病細(xì)胞具有高度和持續(xù)的細(xì)胞毒性。唾液酸酶治療后，乳腺、腦、結(jié)腸、肝臟或淋巴組織的各種重塑腫瘤株（Siglec－7豐富型腫瘤細(xì)胞系）對NK細(xì)胞殺傷的敏感性增加。唾液酸酶與靶向HER2抗體的體外融合增強(qiáng)了NK細(xì)胞對HER2＋腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。通過唾液酸酶切斷唾液酸配體，特別是Siglec－7和Siglec－9結(jié)合的配體，可以增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用。這表明，這種抗體唾液酸酶結(jié)合物使腫瘤細(xì)胞的表面糖蛋白選擇性去唾液酸化可以使腫瘤更容易受到的ADCC的影響。

高親和力Siglec－9抗體通過阻斷唾液酸在腫瘤靶細(xì)胞上的表達(dá)而增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。這些針對Siglec－9的抗體也提高了NKG2A阻斷劑誘導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。Siglec－9在非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌中對腫瘤浸潤的CD8＋T細(xì)胞上調(diào)。黑色素瘤中的腫瘤內(nèi)效應(yīng)記憶CD8＋T細(xì)胞亞群也顯示Siglec－9通過磷酸化SHP1參與上調(diào)和抑制。體外和體內(nèi)靶向唾液酸聚糖－SAMP／Siglec通路可增強(qiáng)抗腫瘤免疫。其他抑制性受體如PD－1也由表達(dá)Siglec－9的T細(xì)胞共同表達(dá)，這提示了共同抑制的可能性。Siglec－9在不同類型的免疫細(xì)胞上表達(dá)，提示Siglec－9的多模式作用。這些數(shù)據(jù)支持了這樣一種觀點(diǎn)，即抗Siglec－7和抗Siglec－9阻斷抗體可以開發(fā)用于癌癥免疫治療，并可與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用。

LAG－3

LAG－3（淋巴細(xì)胞活化基因－3）也是免疫球蛋白超家族受體的一員，具有抑制性。LAG－3被發(fā)現(xiàn)在活化的CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面上調(diào)。除了這些細(xì)胞外，Lag－3還表達(dá)在其他幾種免疫細(xì)胞上，包括TIL、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、iNKT細(xì)胞、B細(xì)胞和DC細(xì)胞。它識(shí)別MHCII類分子，與CD4分子結(jié)構(gòu)相似，但與MHC－II分子結(jié)合的親和力大于CD4。LSECtin在肝臟和其他幾種腫瘤中表達(dá)，是DC－SIGN家族的一員，也被描述為表達(dá)LAG－3免疫細(xì)胞的潛在配體。LAG－3參與抑制T細(xì)胞效應(yīng)器功能，并參與T細(xì)胞衰竭。它還促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制活性。阻斷LAG－3已被證明可以誘導(dǎo)T細(xì)胞功能的改善。Relatlimab是一種抗LAG－3單克隆抗體，目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，無論是單獨(dú)使用還是與PD－1阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用，都可以用于各種癌癥。LAG－3和PD－1在T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)中顯示出協(xié)同作用，以促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

盡管LAG－3在NK細(xì)胞上有表達(dá)，但其在NK細(xì)胞調(diào)控中的作用尚未得到充分證實(shí)。在小鼠模型中敲除LAG－3基因?qū)е翹K細(xì)胞不能殺死某些腫瘤。然而，這種缺失對MHC I類錯(cuò)配的細(xì)胞溶解活性沒有影響。另一方面，人類NK細(xì)胞卻表現(xiàn)出相反的結(jié)果。阻斷LAG－3通路的抗體不能誘導(dǎo)人NK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性�？扇苄訪AG－3能與MHC－II分子結(jié)合，對人類NK細(xì)胞的殺傷能力也沒有影響。在HIV患者中，病毒控制與NK細(xì)胞上LAG－3的低表達(dá)以及其他抑制分子有關(guān)。Wiskott－Aldrich綜合征蛋白（WASp）缺乏與癌癥的高易感性相關(guān)，很可能是由于NK細(xì)胞和DC的抗癌能力受損所致。WASp敲除的NK細(xì)胞顯示出細(xì)胞衰竭和NK細(xì)胞記憶LAG－3表達(dá)增強(qiáng)相關(guān)。這似乎有一個(gè)明顯的關(guān)聯(lián)，然而，LAG－3對NK細(xì)胞功能的直接影響和潛在機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。與NK細(xì)胞相比，其對NKT（自然殺傷性T細(xì)胞）功能的調(diào)節(jié)已被廣泛報(bào)道。在慢性HIV患者中，iNKT細(xì)胞耗竭和IFN－γ產(chǎn)生減少與LAG－3表達(dá)升高有關(guān)。LAG－3信號通路通過阻斷S期細(xì)胞周期，下調(diào)活化的CD1d限制NKT細(xì)胞的增殖。

可溶性重組LAG－3－Ig融合蛋白Eftilagimod alpha（IMP321）已被用作免疫佐劑，用于預(yù)防各種感染和癌癥。它也被應(yīng)用于癌癥的單一治療或聯(lián)合化療。在體外的短期試驗(yàn)中，IMP321能夠在健康個(gè)體（60個(gè)捐贈(zèng)者中的52個(gè)）誘導(dǎo)NK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（IFN－γ和／或TNF－α），以及在較低程度上在21個(gè)未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性癌癥患者體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子。在轉(zhuǎn)移性腎癌患者中，IMP321在劑量遞增研究（P003）中，作為單藥治療誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化。標(biāo)準(zhǔn)化療的IMP321與乳腺癌患者數(shù)月內(nèi)NK細(xì)胞活化增強(qiáng)相關(guān)。因此，LAG－3具有激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞的潛力。因此，它可以作為檢查點(diǎn)抑制的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的研究。此外，在最近對CIML NK細(xì)胞的研究中，CD56bright、CD16－和CD62L＋NK細(xì)胞被鑒定為細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣（CIML）NK細(xì)胞的優(yōu)勢亞群，NKG2A的持續(xù)表達(dá)參與抑制HLA－E陽性靶細(xì)胞的殺傷。CIML－NK細(xì)胞亞群KIR＋和NKG2C＋表達(dá)LAG－3，表明CIML－NK細(xì)胞是雙重檢查點(diǎn)抑制的潛在靶點(diǎn)。

TIM－3

共抑制受體TIM－3（T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3）識(shí)別galectin－9作為配體，在各種癌癥和慢性感染中上調(diào)。此外，TIM－3可變IgV結(jié)構(gòu)域也被報(bào)道與其他配體結(jié)合，如HMGB1（高遷移率組蛋白B1蛋白）、Ceacam－1（癌胚抗原細(xì)胞粘附分子1）和PtdSer（磷脂酰絲氨酸）。TIM－3的表達(dá)是多種多樣的，包括幾種類型的免疫細(xì)胞，包括CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和髓樣細(xì)胞。TIM－3與其配體的結(jié)合通過耗盡T細(xì)胞和NK細(xì)胞來誘導(dǎo)免疫耐受。這種途徑的上調(diào)與各種慢性感染和癌癥中T和NK細(xì)胞的耗竭有關(guān)，使TIM－3成為T和NK細(xì)胞免疫的負(fù)調(diào)節(jié)因子。相應(yīng)地，它的阻斷作用逆轉(zhuǎn)了T細(xì)胞或NK細(xì)胞功能障礙。TIM－3和PD－1的共表達(dá)參與介導(dǎo)了多種癌癥和慢性病毒感染中CD8＋T細(xì)胞衰竭。研究表明，TIM－3和／或PD－1阻斷可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，并減緩腫瘤生長。針對TIM－3的抗體，如Sym023、Cobolimab、LY3321367、BGB－A425和MBG453，以及幾種抗PD－1／PD－L1抗體，正在進(jìn)行臨床研究，以確定其對各種癌癥的療效。

TIM－3在NK細(xì)胞上的表達(dá)有幾個(gè)方面的原因。它被認(rèn)為是成熟、活化和預(yù)后的標(biāo)志物。與CD56＋／CD3＋NKT和CD56－／CD3＋T細(xì)胞群相比，TIM－3在靜止CD56＋／CD3＋NK細(xì)胞群中高表達(dá)。健康成人血液中部分成熟CD56dimCD16＋NK細(xì)胞亞群顯示TIM－3表達(dá)，而其在未成熟CD56brightCD16－NK細(xì)胞亞群中的表達(dá)不均一。此外，幾種細(xì)胞因子（IL－12、IL－15和IL－18）強(qiáng)烈誘導(dǎo)TIM－3的表達(dá)，主要是在未成熟的CD56bright NK細(xì)胞中。IL－12和IL－18誘導(dǎo)的NK細(xì)胞活化和IL－15誘導(dǎo)的成熟是TIM－3在這些細(xì)胞中表達(dá)的主要原因，識(shí)別出TIM－3在NK細(xì)胞中的表達(dá)作為活化和分化或兩者兼而有之的標(biāo)記。TIM－3在外周NK細(xì)胞中的上調(diào)在一些癌癥中被觀察到，即胃癌、肺腺癌、晚期黑色素瘤和膀胱癌，導(dǎo)致NK細(xì)胞衰竭。腫瘤生長的NK細(xì)胞中TIM－3水平的增加表明TIM－3的表達(dá)是一個(gè)預(yù)后的生物標(biāo)志物。GIST（胃腸道間質(zhì)瘤）和膀胱癌患者的腫瘤浸潤性NK細(xì)胞也表達(dá)TIM－3。與TIM－3和PD－1在T細(xì)胞中的共表達(dá)相似，衰竭的腫瘤浸潤NK細(xì)胞在MHC－I缺陷腫瘤中也顯示出可檢測的共表達(dá)。然而，GIST患者在TIM－3＋腫瘤浸潤性NK細(xì)胞中缺乏PD－1共表達(dá)。

CD200R

CD200R是另一種在T、B、NK和髓系細(xì)胞上表達(dá)的抑制性受體。它識(shí)別CD200作為其配體，除了在各種腫瘤上表達(dá)外，CD200還表達(dá)于各種正常組織，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、毛囊細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和胸腺細(xì)胞，以及活化的T、B和DC細(xì)胞。CD200被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物，因?yàn)樗�在造血和非造血源的各種癌癥上過度表達(dá)，其表達(dá)與最差預(yù)后相關(guān)。此外，CD200的表達(dá)也可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞。事實(shí)上，癌細(xì)胞表達(dá)CD200對CD200–CD200R信號抑制抗癌反應(yīng)沒有影響。因此，CD200阻斷劑是一種潛在的治療選擇，不局限于治療表達(dá)CD200的腫瘤。抑制性CD200－CD200R通路通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞間接抑制T細(xì)胞的效應(yīng)器功能。因此，阻斷CD200–CD200R的相互作用可以抑制腫瘤生長，這支持了拮抗性CD200或CD200R抗體作為癌癥治療的一種選擇。Samalizumab（人源化抗CD200抗體）耐受性良好，CD4陽性T細(xì)胞和CD200陽性B－CLL呈劑量依賴性變化，Th1細(xì)胞因子反應(yīng)中等。

對于NK細(xì)胞，有證據(jù)表明CD200–CD200R抑制途徑直接參與了NK細(xì)胞的抑制。在AML患者中，CD200的過度表達(dá)抑制了NK細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，從而增加了這些患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。AML患者的NK細(xì)胞亞群表達(dá)CD200R，提示CD200－CD200R相互作用抑制了NK細(xì)胞。此外，在CD200hi患者中，阻斷CD200的抗體可恢復(fù)NK細(xì)胞的活性。這些數(shù)據(jù)表明CD200－CD200R相互作用直接導(dǎo)致AML患者NK細(xì)胞的抑制。這是唯一直接表明表達(dá)CD200的靶細(xì)胞能夠抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和IFNγ產(chǎn)生活性的研究。Liu等人在研究CD200＋黑色素瘤生長和轉(zhuǎn)移限制中的CD200信號部分時(shí)發(fā)現(xiàn)，在CD200缺乏的轉(zhuǎn)移性腫瘤生長的肝臟中，NK細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。然而，CD200缺乏如何影響肝臟局部NK反應(yīng)仍有待解釋。這提示CD200－CD200R檢查點(diǎn)是血液學(xué)和實(shí)體瘤檢查點(diǎn)阻斷的一個(gè)很好的靶點(diǎn)。由于NK細(xì)胞與AML和多發(fā)性骨髓瘤中的其他檢查點(diǎn)受體（如KIR和NKG2A）相關(guān)，因此在這類患者中可以驗(yàn)證聯(lián)合檢查點(diǎn)靶點(diǎn)。

CD47

CD47，也被稱為整合素相關(guān)蛋白（IAP），是免疫球蛋白超家族中廣泛表達(dá)的糖蛋白。其作為參與β3整合素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的白細(xì)胞膜蛋白被首次發(fā)現(xiàn)。它是一種跨膜蛋白，除了整合素外，還與血小板反應(yīng)蛋白－1（TSP－1）和信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）相互作用。在CD47所執(zhí)行的功能中，它與SIRPα和TSP－1的結(jié)合，確立了其作為一種抑制受體的作用，通過抑制吞噬、抗原呈遞和T／NK細(xì)胞抑制參與癌癥的免疫逃避。因此，用抗體靶向這個(gè)信號通路顯示出潛在的治療腫瘤的能力。

CD－47在NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒或抗腫瘤細(xì)胞毒性中起抑制作用。NK細(xì)胞毒性與HNSCC細(xì)胞CD47表達(dá)有關(guān)。高表達(dá)CD47的HNSCC細(xì)胞株表現(xiàn)出較低水平的NK細(xì)胞毒性。用中和MHC－1或抗CD47抗體預(yù)處理細(xì)胞可增加NK細(xì)胞對HNSCC細(xì)胞系的細(xì)胞毒性。SIRPα和TSP－1均與NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性有關(guān)。在免疫功能正常的同基因小鼠中，抗SIRPα抗體通過阻斷CD47的相互作用而顯著抑制RCC或黑色素瘤細(xì)胞的腫瘤形成。除了巨噬細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞外，NK細(xì)胞的選擇性耗竭大大削弱了抗SIRPαAb的抗腫瘤作用。然而，在體外，NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用不受同一抗體的抑制，提示NK細(xì)胞的CD47功能與SIRPα無關(guān)。與此類似，TSP－1也被證明在抑制NK細(xì)胞早期增殖和促進(jìn)晚期擴(kuò)張中發(fā)揮作用，但CD47的作用尚未被證實(shí)。因此，在這方面仍有許多問題有待解決。然而，用抗體攻擊CD－47是值得探索的，不僅在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞，而且在NK細(xì)胞。CD47與PD－L1的雙重阻斷作用也已被研究，并被證明能增強(qiáng)對循環(huán)腫瘤細(xì)胞的免疫治療作用。抗CD47抗體Magrolimab（Hu5F9－G4）正在多個(gè)I期和II期臨床試驗(yàn)中與其他藥物（如利妥昔單抗、西妥昔單抗、阿扎胞苷、acalabrutinib和atezolizumab等）進(jìn)行不同組合的研究。

CTLA－4

CTLA－4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4）是一種共抑制受體，可在多種免疫細(xì)胞上表達(dá)，如荷瘤小鼠的活化T淋巴細(xì)胞（CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤浸潤性NK細(xì)胞和脾臟Kit＋CD11b?NK細(xì)胞，并在IL－2刺激下誘導(dǎo)小鼠NK細(xì)胞。CTLA－4與共刺激受體CD28競爭癌細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞上的配體B7－1（CD80）和B7－2（CD86）。CTLA－4被公認(rèn)為T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子和外周T細(xì)胞耐受性和自身反應(yīng)性的調(diào)控者。用抗體阻斷CTLA－4（ipilimumab）可以改善各種癌癥的T細(xì)胞功能。

已有研究表明CTLA－4／CD28／CD80／CD86通路參與NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。在體內(nèi)，CD28觸發(fā)NK細(xì)胞的增殖，它們的細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的分泌已經(jīng)在許多研究中被描述。癌細(xì)胞上的配體B7－1和B7－2似乎也能提高人類NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。同樣，NK細(xì)胞表達(dá)的CTLA－4作用樹突狀細(xì)胞的B7－1可以抑制IFN－γ的產(chǎn)生。在小鼠中，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的IL－18可誘導(dǎo)具有B7－H1依賴性免疫清除功能的Kit＋CD11b?NK細(xì)胞。Kit＋CD11b?NK細(xì)胞也報(bào)告CTLA－4上調(diào)；然而，其在NK細(xì)胞控制的癌癥中參與腫瘤進(jìn)展的情況尚未被研究。這些研究揭示了這一途徑在NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性中的不可否認(rèn)的作用。然而，人類NK細(xì)胞中不存在CD80－CD28／CTLA－4介導(dǎo)的共刺激。共刺激CD28／B7也被否認(rèn)在小鼠CMV感染的外周NK細(xì)胞中起任何重要作用。

CTLA－4＋腫瘤浸潤性NK細(xì)胞是一個(gè)基于抗CTLA－4單克隆抗體的前瞻性免疫治療靶點(diǎn)。如上圖所示，阻斷CTLA－4可能間接地減輕被抑制的NK細(xì)胞。CTLA－4在Tregs上的表達(dá)被認(rèn)為是其抑制功能所必需的。在西妥昔單抗治療的頭頸部癌患者中，NK細(xì)胞毒性抑制和CTLA－4陽性Tregs增加與預(yù)后不良相關(guān)。Ipilimumab是一種抗CTLA－4單克隆抗體，導(dǎo)致Tregs的耗竭，以Fc介導(dǎo)的方式對黑色素瘤患者產(chǎn)生臨床療效，部分原因可能是由于減輕了Tregs對NK細(xì)胞毒性的抑制。Ipilimumab還可以通過原代NK細(xì)胞以及IL－2激活的NK細(xì)胞和γδT細(xì)胞上的FcyRIIIA與黑色素瘤細(xì)胞系和組織上的CTLA－4反應(yīng)來觸發(fā)ADCC作用。此外，Ipilimumab和CTLA－4陽性黑色素瘤細(xì)胞的相互作用也導(dǎo)致NK細(xì)胞釋放TNF－α。CTLA－4阻斷和IL－2免疫治療聯(lián)合應(yīng)用可延緩黑色素瘤的生長和延長生存期，顯示協(xié)同作用。CTLA－4阻斷可增加免疫細(xì)胞（包括CD8陽性T細(xì)胞和NK細(xì)胞）的腫瘤浸潤，而IL－2可降低腫瘤浸潤性NK細(xì)胞耗盡和分化的比例。Ipilimumab在NK細(xì)胞表型上誘導(dǎo)IL－2Rα鏈表達(dá)，隨后增強(qiáng)對IL－2刺激和細(xì)胞毒性的反應(yīng)，這與晚期黑色素瘤患者更好的臨床反應(yīng)相關(guān)。

PD－1

程序性死亡受體－1（PD－1）在各種免疫細(xì)胞上表達(dá)，包括T細(xì)胞（CD4＋＆CD8＋）、B細(xì)胞和髓細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和其他固有淋巴細(xì)胞。PD－1、PD－L1和PD－L2配體的上調(diào)在各種癌癥中已有報(bào)道，它們的相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞抑制，導(dǎo)致免疫逃逸。大約四分之一健康人的外周血中可檢測到NK細(xì)胞上PD－1的高表達(dá)。然而，在癌癥患者，如卵巢癌患者的腹水、卡波西肉瘤患者的外周血、腎細(xì)胞癌和多發(fā)性骨髓瘤患者中，NK細(xì)胞上PD－1的表達(dá)上調(diào)。在消化道癌，如食道癌、胃癌、膽管癌、肝癌和結(jié)直腸癌中，外周血NK細(xì)胞和腫瘤浸潤性NK細(xì)胞也同樣上調(diào)。慢性感染如HIV（人類免疫缺陷病毒）、HCV（丙型肝炎病毒）、HCMV（人類巨細(xì)胞病毒）和結(jié)核分枝桿菌也顯示出NK細(xì)胞PD－1表達(dá)增強(qiáng)。

PD－1在NK細(xì)胞上的表達(dá)是多種多樣的，因癌癥而異。PD－1在CD56bright NK細(xì)胞中普遍缺乏表達(dá)。然而，CD56dimNK細(xì)胞已證明PD－1表達(dá)受限于NKG2A?KIR＋CD57＋表型，一種完全成熟的NK細(xì)胞。NKG2A?KIR＋CD57＋表型NK細(xì)胞被認(rèn)為具有顯著下調(diào)的激活受體，如NKp30和NKp46。此外，PD－1表達(dá)與NK細(xì)胞抗腫瘤活性受損之間存在相關(guān)性，而抗體干擾PD－1和PD－L1的相互作用導(dǎo)致部分修復(fù)。PTLD兒童移植患者也顯示出NK細(xì)胞功能改變，PD－1增加，NKp46和NKG2D表達(dá)降低。另一方面，CD56bright  NK細(xì)胞在慢性HCV患者中表達(dá)PD－1。同時(shí)，在消化道癌癥患者中，兩種類型的NK細(xì)胞（CD56bright 和CD56dimNK細(xì)胞）都顯示PD－1表達(dá)增加。此外，新發(fā)現(xiàn)的肝癌組織中浸潤的CD3?CD49a＋CD56＋NK細(xì)胞也顯示其表面有大量PD－1表達(dá)，這與肝細(xì)胞癌患者的生存率降低有關(guān)。

在一些癌癥中，NK細(xì)胞PD－1表達(dá)上調(diào)表明NK細(xì)胞處于功能失調(diào)狀態(tài)，可能是由于缺乏MHC－I的腫瘤細(xì)胞過度刺激所致。比較PD－1＋NK細(xì)胞和PD－1－NK細(xì)胞發(fā)現(xiàn)PD－1＋NK細(xì)胞功能衰竭，細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子生成受損，增殖能力降低。抗PD－1單抗的阻斷已被證明能恢復(fù)NK細(xì)胞的功能。小鼠腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD－1，抗PD－1阻斷劑誘導(dǎo)NK細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答。在體外，抗PD－1抗體增強(qiáng)了NK細(xì)胞介導(dǎo)的對自體MM細(xì)胞的殺傷作用。PD－1阻斷劑也促進(jìn)了小鼠NK細(xì)胞對小鼠膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的殺傷作用。

B7－H3

B7同源物3蛋白（B7－H3）是B7－CD28家族的配體分子，其受體可能存在于T細(xì)胞和NK細(xì)胞上，它似乎可以同時(shí)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，但尚未被證實(shí)。B7－H3被認(rèn)為可以同時(shí)共刺激和共抑制來調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能。B7－H3通過與TLT－2結(jié)合來刺激T細(xì)胞活化，而與未知受體的結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞的共同抑制。同時(shí)，通過激活未知受體，它可以抑制NK細(xì)胞和成骨細(xì)胞。

B7－H3在胰腺、肝臟、小腸、結(jié)腸、心臟、胸腺、脾臟、胎盤和睪丸等各種正常組織上的表達(dá)有限。然而，B7－H3的異常表達(dá)可見于各種與預(yù)后不良相關(guān)的惡性腫瘤，包括腎細(xì)胞癌、乳腺癌、肺癌、食管鱗癌、胃癌、胰腺癌、膽囊癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、骨肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤。肺癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌和膠質(zhì)瘤患者的循環(huán)血清B7－H3水平顯著高于健康志愿者。抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性是B7－H3表達(dá)細(xì)胞逃避腫瘤的多種機(jī)制之一。膠質(zhì)瘤的惡性程度和生存率降低與腫瘤和內(nèi)皮細(xì)胞中B7－H3的表達(dá)有關(guān)。膠質(zhì)瘤細(xì)胞上清液中可溶性B7－H3和細(xì)胞結(jié)合B7－H3均能抑制自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞溶解。在B7－H3沉默的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的體內(nèi)模型中證實(shí)了對殺傷的敏感性。單克隆抗體介導(dǎo)的4Ig－B7－H3分子被鑒定為神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)分子，對細(xì)胞轉(zhuǎn)染物或新分離的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞進(jìn)行掩蔽，保護(hù)其不被NK細(xì)胞殺死。類似地，在卵巢囊性畸胎瘤中的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，除了大量的HLA－I類分子外還表達(dá)B7－H3，這表明神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶解具有保護(hù)性的免疫逃避機(jī)制。此外，與來自外周血的NK細(xì)胞相比，這些患者腹腔液分離的NK細(xì)胞上DNAM－1（CD226）和CD16等受體的表達(dá)強(qiáng)度較低。以B7－H3作為靶點(diǎn)的BiKE雙特異性抗體在治療NSCLC時(shí)，可以通過誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長。

B7－H3結(jié)合Fc優(yōu)化的人源化IgG1單克隆抗體，Enoblituzumab，目前正在探索中。它已經(jīng)被證明可以抑制B7－H3陽性的腎和膀胱癌移植物的腫瘤生長。MGA271是一種Fc優(yōu)化的靶向B7－H3的人源化單克隆抗體，已在幾種腫瘤類型中顯示出安全性和抗腫瘤療效。這種抗腫瘤活性歸因于患者T細(xì)胞克隆性的增加。Enoblituzumab的進(jìn)一步鑒定，包括其藥理學(xué)動(dòng)力學(xué)和動(dòng)力學(xué)，以及其安全性、劑量耐受性和抗腫瘤活性，以對抗年輕患者中B7－H3受體陽性表達(dá)的復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體惡性腫瘤，正在一項(xiàng)開放標(biāo)簽I期研究（NCT02982941）中進(jìn)行評估。Orlotamab（MGD009，一種人源化B7－H3 x CD3 DART?蛋白），是一種除B7－H3外靶向CD3的雙特異性抗體，由Macrgenenics開發(fā)，目前正在進(jìn)行臨床研究（NCT03406949），評估該抗體與抗PD－1抗體（MGA012）聯(lián)合治療B7－H3表達(dá)的復(fù)發(fā)或難治性腫瘤的安全性和有效性�？偠�言之，B7－H3是一種潛在的基于檢查點(diǎn)的針對T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫治療的候選物。

展望

自然殺傷細(xì)胞是一組獨(dú)特的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，具有不受MHC限制的細(xì)胞毒性、產(chǎn)生細(xì)胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。一些癌癥的發(fā)生與功能失調(diào)的NK細(xì)胞有關(guān)。因此，修復(fù)這種NK細(xì)胞可能是抗腫瘤免疫治療的一個(gè)潛在選擇。這種修復(fù)的一種方法是抑制免疫檢查點(diǎn)，即癌細(xì)胞通過控制免疫細(xì)胞表面的抑制受體進(jìn)行免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制在T細(xì)胞的情況下是成功的。NK細(xì)胞最近也被用于同樣的目的。針對NK細(xì)胞表面的這些抑制受體的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如monalizumab和lirilumab，已作為單藥治療進(jìn)行，并顯示出良好的安全性，但僅在延長無進(jìn)展生存期方面取得了輕微成功。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如CTLA－4和PD－1抑制劑）的組合也可以在NK細(xì)胞的背景下嘗試，因?yàn)榭筆D－1和抗PD－L1抑制劑也被證明可以增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。同樣，NKG2A增強(qiáng)腫瘤疫苗誘導(dǎo)的CD8 T細(xì)胞免疫也強(qiáng)調(diào)了聯(lián)合治療的潛力。因此，結(jié)合抗PD－1或抗PD－L1抑制劑和NK細(xì)胞特異性檢查點(diǎn)抑制劑（如抗KIR或抗NKG2A抑制劑）可用于基于檢查點(diǎn)抑制的聯(lián)合免疫治療。隨著B7－H3、CD200R、CD47和Siglecs7／9等新的檢查點(diǎn)的加入，將這些檢查點(diǎn)結(jié)合起來進(jìn)行協(xié)同抗腫瘤反應(yīng)是未來充分發(fā)揮NK細(xì)胞殺傷腫瘤作用的方向。

參考文獻(xiàn)：

1．NK Cell－Based Immune Checkpoint Inhibition． Front． Immunol．， 13 February 2020

       原文標(biāo)題 : NK細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)