01

脂肪性肝病

脂肪肝（Fatty Liver Disease，F(xiàn)LD）是由于各種原因引起的肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征的一類疾病，不同的種族、性別、年齡段均可發(fā)病，以 40 ～49 歲的人群發(fā)病率最高。

依據(jù)是否長期過量飲酒，脂肪肝分為酒精性脂肪肝（Alcoholic Fatty Liver Disease，AFLD）和非酒精性脂肪肝（NonalcoholicFatty Liver Disease，NAFLD）。不過，就在最近，國際脂肪肝專家小組在《Gastroenterology》線上公開發(fā)表了一篇有關(guān)更改NAFLD命名的建議。專家小組經(jīng)過兩輪Delphi投票，達(dá)成了以“代謝相關(guān)脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease， MAFLD）”取代現(xiàn)有命名“非酒精性脂肪性肝病（non－alcoholic fatty liver disease， NAFLD）”的共識(shí)。

  隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變、高脂類高能量食物攝入量的增多、運(yùn)動(dòng)量減少等因素，造成脂肪肝的發(fā)病率逐年提高并有低齡化趨勢，脂肪肝已成為超越病毒性肝炎的第一大肝病，有報(bào)告顯示我國目前成人患病率為15％－25％，嚴(yán)重威脅到人民的健康。脂肪肝所引起的肝臟損傷、肝纖維化、肝硬化、甚至肝癌等危害也越來越明顯，引起了醫(yī)學(xué)者的重視及探索，脂肪肝的有效診治對(duì)肝病進(jìn)展和肝功改善有重要意義。然而，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)脂肪肝發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為胰島素抵抗、“二次打擊”學(xué)說、腸道屏障失調(diào)、免疫功能紊亂、慢性炎癥反應(yīng)等與脂肪肝密切相關(guān)。迄今，脂肪肝仍缺乏一些特效的理想藥物，雖然有一些保肝、降酶、降血脂等對(duì)癥處理的藥物，但許多藥物不良反應(yīng)較多，且容易出現(xiàn)。例如：常用降脂藥主要是貝特類和他汀類。在對(duì)肝臟生化指標(biāo)的改善上，貝特類藥物具有積極作用，但不能改善 NAFLD 的組織學(xué)。而他汀類藥物只能輕度改善，輕度降低肝內(nèi)酶濃度，不能改善其病理學(xué)。

02

腸道菌群、益生菌與脂肪肝

人體消化道含有復(fù)雜多變的微生物群，它是人體內(nèi)宿主、環(huán)境因素和人體抗原共同作用的最大界面之一（ 250－400平方米）。健康人體由大約 30 萬億個(gè)細(xì)胞組成，居住著大約 39 萬億個(gè)細(xì)菌細(xì)胞，其中大多數(shù)為厭氧細(xì)菌，其豐度和多樣性從腸道近端向遠(yuǎn)端逐漸增加。腸道菌群對(duì)宿主的生理健康有顯著影響，它們將宿主攝入的食物代謝成一系列產(chǎn)物，包括三甲胺、膽汁酸和硫酸吲哚酯等，通過激活多種信號(hào)途徑參與宿主的生理活動(dòng)過程，從而成為人體物質(zhì)代謝的重要環(huán)節(jié)。腸道微生物數(shù)量和組成的變化，在生理、病理、藥理乃至心理調(diào)節(jié)中都有著重要的作用。

1998年，馬歇爾提出了“腸－肝軸”的概念，自此腸道與肝臟之間的關(guān)系受到了更多的關(guān)注。腸－肝軸是 NAFLD 發(fā)病機(jī)制中的重要組成部分。共同的胚胎起源使肝臟和腸道兩個(gè)器官在解剖和生物學(xué)功能上具有緊密聯(lián)系，腸道和肝臟通過膽管、門靜脈、體循環(huán)以及緊密的雙向連接進(jìn)行溝通。當(dāng)腸道遭受打擊后，表現(xiàn)為腸道黏膜通透性增加、屏障功能受損，腸道中大量細(xì)菌和內(nèi)毒素進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，肝臟內(nèi)的 Kupffer 細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞等被革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要脂質(zhì)成分脂多糖所激活，釋放的炎性因子參與肝病的進(jìn)程。具有代表性的炎性因子如腫瘤壞死因子－α（ tumor necrosis factor α，TNF－α） 會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生持續(xù)性損傷。此外，一項(xiàng)通過對(duì)經(jīng)肝活檢證實(shí)的 NAFLD 患者進(jìn)行腸道細(xì)菌種類的鑒定研究結(jié)果顯示：晚期肝纖維化與蛋白菌、大腸桿菌數(shù)量的增加及硬壁菌門數(shù)量的減少有關(guān)，提示可以使用微生物標(biāo)記來準(zhǔn)確診斷 NAFLD 的晚期纖維化。    

目前，研究已證實(shí)腸道菌群主要通過對(duì)免疫系統(tǒng)、宿主能量代謝、炎性反應(yīng)和腸道屏障進(jìn)行控制，來影響 NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展。研究已發(fā)現(xiàn)：腸道菌群可通過影響能量代謝、誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥、產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇、調(diào)節(jié)膽汁酸和膽堿代謝等多種機(jī)制促進(jìn)脂肪肝的發(fā)病。

肝腸循環(huán)是肝臟和腸道交流的系統(tǒng)，腸道中的膽汁酸由肝臟回收并分泌到膽管中，并在腸道中重吸收，因此膽汁酸在體內(nèi)的平衡決定腸－肝軸的穩(wěn)態(tài)。膽汁酸作為腸道中重要的組成成分，能夠抑制腸道細(xì)菌的過度生長，影響腸道菌群的組成和數(shù)量，進(jìn)而影響腸道菌群的生理功能。研究顯示：NAFLD患者中的膽酸和鵝脫氧膽酸水平是對(duì)照者的2．4倍。

  腸道微生物對(duì)膽堿代謝的調(diào)節(jié)也與 NAFLD 有關(guān)。腸道微生物群在調(diào)節(jié)膽堿和膽堿的厭氧降解中起重要作用，且低膽堿飲食已被證明與 NAFLD 的發(fā)展有關(guān)。膽堿水平影響了腸道微生物組成，膽堿缺乏導(dǎo)致革蘭陰性菌、革馬蛋白菌和鱗毛菌水平升高，這些微生物與肝臟脂肪水平的升高有關(guān)，而革蘭陰性菌含有脂多糖，其可促進(jìn)慢性炎癥、代謝功能障礙、胰島素抵抗和糖尿病。

此外：內(nèi)源性乙醇與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)。內(nèi)源性乙醇是許多腸道細(xì)菌物種的代謝物，被腸道吸收后通過門靜脈到達(dá)肝臟，在肝臟經(jīng)乙醇脫氫酶氧化，形成乙酸和乙醛。其中乙酸是脂肪酸合成的底物，而乙醛可產(chǎn)生活性氧，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化。因此，乙醇代謝可誘導(dǎo)TG在肝臟中累積和肝臟脂質(zhì)的氧化應(yīng)激，從而實(shí)現(xiàn)“二次打擊”假說的兩個(gè)步驟，最終促進(jìn)NAFLD的發(fā)病。此外，乙醇也可能通過增加腸道黏膜通透性，誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥來促進(jìn)NAFLD。嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，肥胖小鼠呼吸乙醇含量增加，用抗生素處理移植腸道菌后則會(huì)消失。類似的，在非酒精性脂肪性感言（NASH）患者中也檢測到乙醇水平升高，該研究還發(fā)現(xiàn)，NASH患者的微生物組中酒精生產(chǎn)細(xì)菌（特別是大腸桿菌）的數(shù)量增加與血液中乙醇濃度升高有關(guān)，表明腸道菌群是造成NAFLD患者內(nèi)源性乙醇產(chǎn)生增加的原因。同時(shí)，在NASH患者肝臟中檢測到乙醇代謝相關(guān)酶即乙醇脫氫酶，過氧化氫酶和醛脫氫酶的表達(dá)明顯增加。這些結(jié)果表明，腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇可作為肝毒素促進(jìn)NAFLD的發(fā)病。

03

基于微生態(tài)的脂肪肝調(diào)節(jié)

糞菌移植（Fecal microbiota transplantation， FMT） 是通過從健康受試者糞便提取的“生理性”微生物群來補(bǔ)充腸道的醫(yī)療技術(shù)，在糖脂代謝紊亂性疾病的治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。有研究表明，來自瘦供體的 FMT 在減輕人類代謝綜合征方面具有有益的作用，在移植后胰島素敏感性增加，腸道微生物多樣性和短鏈脂肪酸產(chǎn)生增加。不過 FMT 也存在一定局限，比如治療次數(shù)、治療過程中微生物群的改變以及病原體的傳播。

此外，益生菌應(yīng)用廣泛、安全、可耐受、相對(duì)安全，因此，可以作為治療 NAFLD 的輔助用藥，具有一定的應(yīng)用前景。分析顯示：益生菌制劑可改善 NAFLD 患者血脂代謝，降低轉(zhuǎn)氨酶，降低 BMI （身體質(zhì)量指數(shù)）值。

       原文標(biāo)題 : 脂肪肝與腸道菌群的關(guān)系概述