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前言

食管癌（EC）是全球第六大癌癥相關(guān)死亡原因，估計每年新增50萬例，五年內(nèi)總生存率為20％。兩種主要的組織學類型是食管鱗狀細胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。雖然ESSC占全球所有EC病例的85％以上，但肥胖和不受控制的胃食管反流導(dǎo)致EAC顯著增加。事實上，在西方世界的幾個地區(qū)，后者的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)超過了ESSC。雖然ESCC和EAC越來越被認為是兩種不同的疾病，具有不同的分子模式和風險因素，但多年來，它們一直得到類似的治療。二者均在早期通過手術(shù)切除進行治療，晚期通過新輔助化療（放療）治療后再進行局部手術(shù)。

在過去的幾十年里，EC的治療經(jīng)歷了多種變化。但對于晚期腫瘤階段，EC患者的總體生存率仍然很低。在這個方向上，目前正在評估多種免疫療法的靶向藥物�？谷吮砥ど�長因子受體－2（HER－2）單克隆抗體用于HER2＋腫瘤，主要是高分化腺癌，目前正在新輔助環(huán)境中進行評估。與常規(guī)化療相比，免疫檢查點抑制劑Nivolumab和pembrolizumab在重度進展性疾病的治療前表現(xiàn)出生存優(yōu)勢。最近， nivolumab在治療性輔助環(huán)境下顯示出非常有希望的結(jié)果，主要提高了食管鱗狀細胞癌的無病生存率。幾項正在進行的試驗正在研究局部晚期EC術(shù)前應(yīng)用的新型靶向藥物。此外，其他免疫調(diào)節(jié)方法，如肽疫苗和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）目前正在開發(fā)中，免疫療法已越來越多地納入臨床實踐。

食管鱗狀細胞癌的免疫治療

程序性死亡配體1（PD－L1）在多達40－50％的ESCC中表達，pembrolizumab和nivolumab等PD－1抑制劑在ESCC中已顯示出有希望的結(jié)果。

在多中心、隨機Ib期的KEYNOTE－028試驗中治療PD－L1陽性EC患者，其中78％為ESSC。Pembrolizumab顯示出持久的抗腫瘤活性，沒有任何相關(guān)毒性。中位無進展生存期（PFS）為1．8個月（95％ CI，1．7－2．9），中位OS為7個月（95％ CI，4．3－17．7）。

在KEYNOTE－590試驗中，比較了Pembrolizumab加化療與單純化療在273例局部晚期／不可切除或轉(zhuǎn)移（包括ESCC）患者中的療效和安全性。Pembrolizumab加化療提供了更好的OS，中位數(shù)分別為13．9個月和8．8個月（p＜0．0001）。兩種治療方法的安全性都可以接受。在KEYNOTE－181 III期試驗中比較了pembrolizumab和化療，pembrolizumab組的中位OS為8．2個月，而化療為7．1個月（p＝0．0095）。

在ATTRACTION－1 II期試驗中，評估了Nivolumab對65例對鉑、紫杉烷和氟嘧啶化療無效或不耐受的ESCC患者的療效和安全性。Nivolumab顯示出良好的安全性，29名患者（45％）的腫瘤負荷和靶病變減少，中位PFS為1．5個月（95％ CI，1．4－2．8），中位OS為10．8個月（95％ CI，7．4－13．3）。在ATTRACTION－3III期試驗中，比較了nivolumab和標準化療。Nivolumab與OS的顯著改善相關(guān)，中位數(shù)為10．9個月（95％ CI，9．2－13．3），而化療的中位數(shù)為8．4個月（95％ CI，7．2－9．9）（p＝0．019），對晚期ESCC患者具有良好的安全性。

關(guān)于新輔助治療，最近發(fā)表的III期CheckMate577試驗對794例新輔助RCT的EC患者進行了輔助性nivolumab與安慰劑的比較。結(jié)果顯示，隨訪24．4個月后，nivolumab組的DFS顯著增加（22．4個月）。在所有亞組（EC和GECJ）中都發(fā)現(xiàn)了nivolumab的益處，但對于ESCC，其DFS中位數(shù)為29．7個月，益處似乎更大�？傮w安全性良好，nivolumab組的3－4級不良事件發(fā)生率為34％，安慰劑組為32％。在中位隨訪兩年后，nivolumab導(dǎo)致復(fù)發(fā)或死亡風險降低31％。

食管腺癌的免疫治療

在EAC和GEJC患者中，免疫治療的反應(yīng)似乎取決于PD－L1 。PD－L1過表達與更好的病理反應(yīng)和總體生存率相關(guān)。與ESCC一樣，40％的EAC中有PD－L1表達，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）亞型中PD－L1表達更高。

在KEYNOTE－028試驗中，使用Pembrolizumab治療EAC患者的總有效率為40％。在多中心、隨機I期的CheckMate－032研究中，63％（101／160）的患者患有晚期轉(zhuǎn)移性EAC或胃食管結(jié)合部癌（GEJC），12％的患者報告了對nivolumab的總體響應(yīng)，當與ipilimumab聯(lián)合使用時，這一比例增加到24％，但毒性率更高。

在隨機，III期的CheckMate－649研究中，nivolumab聯(lián)合化療用于EAC患者，證明了OS的改善（13．8 vs 11．1個月；p＜0．0001）。在KEYNOTE－590試驗中，ipilimumab與化療聯(lián)合應(yīng)用于晚期／不可切除的GEJ腺癌的研究，具有令人滿意的應(yīng)答率和可接受的毒性。

關(guān)于新輔助治療，CheckMate－577研究是唯一發(fā)表的關(guān)于輔助免疫治療的隨機試驗，包括244例EAC患者。無論淋巴結(jié)狀態(tài)和PD－L1狀態(tài)如何，使用nivolumab治療的患者對比安慰劑治療的患者在DFS方面均觀察到顯著的益處。對于EAC患者，nivolumab組的DFS為19．4個月，而安慰劑組為11個月（p＜0．001）。

2021 EC免疫治療的研究現(xiàn)狀

目前，有40多項正在進行的試驗正在研究針對局部晚期EC的PD－1／PD－L1檢查點抑制劑或其它靶向藥物，已有14項公布了初步的結(jié)果。

PD－1／PD－L1免疫檢查點抑制劑

Nivolumab與新輔助化療（順鉑／多西紫杉醇／5FU）的聯(lián)合應(yīng)用正在ESCC／EAC的一期試驗（NCT03914443）中進行評估，另外在II期研究（NCT03987815）中作為ESCC患者的單一藥物進行評估。NCT03914443的初步結(jié)果表明，當nivolumab加入5FU／順鉑時，嚴重不良反應(yīng)（3－4級）發(fā)生率＞50％，病理完全反應(yīng)（pCR）發(fā)生率為33．3％。

Pembrolizumab與CROSS方案（卡鉑／紫杉醇＋41．4Gy放化療）的聯(lián)合正在兩個ESCC I／II期試驗（NCT04435197，NCT03792347）中進行評估。Nivolumab和pembrolizumab也在與其他靶向藥物（cetuximab，lenvatinib， relatlimab）聯(lián)合進行I－II期評估。

Tislelizumab與放化療或卡鉑／紫杉醇化療相關(guān)的研究正在三個II－III期試驗（NCT04973306、NCT04974047、NCT04776590）中進行，均在ESCC的亞洲人群中進行。

另一種最近在中國獲得批準的檢查點抑制劑toripalimab正在進行局部晚期ESCC的幾項II期研究中的評估，包括術(shù)前化療（NCT03985670、NCT04177797、NCT04804696）或CROSS方案放化療（NCT04888403、NCT04177875、NCT04006041、NCT04644250）。NCT03985670試驗的初步結(jié)果顯示，在連續(xù)服用toripalimab后，pCR檢測率為36．4％。

camrelizumab對局部晚期ESCC亞洲人群的作用正在廣泛研究中。在新輔助性鉑／紫杉烷方案中添加camrelizumab的三個I－II期試驗正在進行中（NCT03917966、NCT04506138、NCT04767295），而初步結(jié)果顯示，在鉑／紫杉烷和camrelizumab新輔助治療后（ChiCTR2000028900、NCT04225364、ChiCTR1900026240、NCT03917966、ChiCTR1900023880），pCR發(fā)生率介于25–42．5％之間，嚴重不良事件發(fā)生率為37％。

Sintilimab、durvalumab、SHR－131和socazolimab是ESCC患者I－II期評估過程中的其他最新檢查點抑制劑。唯一已知的初步結(jié)果是在II期試驗（ChiCTR1900026593）中，Sintilimab報道了25％的pCR率。

其它靶向藥物

最近報道了NRG Oncology／RTOG 1010 III期隨機試驗（NCT01196390）中，trastuzumab對局部晚期HER－2陽性EAC患者的初步結(jié)果。在新輔助化療（卡鉑／紫杉醇＋50．4Gy）中加入trastuzumab對靶向治療組沒有任何顯著的DFS（19．6個月 vs 14．2個月，p＝0．85）或OS（38．5個月vs 38．9個月）益處。最近，TRAP試驗顯示，在接受化療放療和trastuzumab／pertuzumab聯(lián)合治療的HER2＋EAC患者中，pCR率為34％，總體生存率提高。

EORTC－1203－GITCG試驗研究了在新輔助環(huán)境下，標準化療與trastuzumab／pertuzumab聯(lián)合治療HER－2過表達的胃食管腺癌。同樣，MATTERHORN（NCT04592913）和MONEO（NCT03979131）試驗分別評估了胃和胃食管交界癌圍手術(shù)期FLOT與darvolumab和atelumab的聯(lián)合治療。

抗血管內(nèi)皮生長因子藥物（貝伐單抗）和其他酪氨酸激酶抑制劑（阿帕替尼、sotigalimab）在EC的新輔助治療中處于初步評估階段（I－II期）。

EC免疫治療的未來前景與挑戰(zhàn)

靶向腫瘤微環(huán)境

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）作為宿主抵抗實體瘤的防御機制的一部分，發(fā)揮著重要作用。每一種腫瘤都有其特定的TME以及不同數(shù)量和類型的TIL，TIL的存在與更好的長期預(yù)后和免疫治療反應(yīng)的改善相關(guān)。在TME中發(fā)現(xiàn)了許多不同類型的淋巴細胞，反映了腫瘤抗原性和宿主免疫反應(yīng)之間的復(fù)雜相互作用。間質(zhì)和腫瘤邊緣CD8＋浸潤增加與EC患者更好的OS和DFS相關(guān)，尤其是EAC患者。治療前M2巨噬細胞浸潤與ESCC患者的化療反應(yīng)不良和DFS縮短有關(guān)。

細胞TME除了其獨特的免疫特征外，還具有治療潛力。目前，NeoTIL ACT是一項針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的正在進行的I期臨床試驗（NCT04643574），其基礎(chǔ)是先進行去淋巴化療，然后進行低劑量放療，并輸注富含腫瘤抗原特異性的自體擴增TIL（NeoTIL）。雖然這項研究是最近才開始的（2021年），但在嚴重預(yù)治療的腫瘤患者中，在晚期轉(zhuǎn)移性疾病的情況下，它是非常有希望的。

癌癥疫苗和CAR－T細胞治療

長期以來，癌癥疫苗一直是人類治愈癌癥的希望之一。然而，即使在同一類型的腫瘤中，由于抗原性可變和顯著的突變負荷，開發(fā)高效的癌癥疫苗仍然是一個挑戰(zhàn)。

DC疫苗最近在40名接受放療和手術(shù)的EC患者的隨機研究中進行了測試。與僅接受放療和手術(shù)治療的患者相比，疫苗實驗組不僅顯示出顯著增強的免疫應(yīng)答（更高的循環(huán)IL－2、IL－12和INF－γ，以及CD8＋細胞毒性細胞），而且2年生存率也更好。

類似地，由腫瘤裂解物中提取的抗原制成的肽疫苗旨在刺激和激活宿主的細胞毒性T細胞，增強天然抗腫瘤活性。最近的數(shù)據(jù)表明，術(shù)前使用肽疫苗（如NY－ESO－1、S－588410、其他多肽疫苗）治療的ESCC患者的免疫反應(yīng)顯著增強，且具有可接受的安全性。目前正在進行的幾項試驗正在評估ESCC佐劑和轉(zhuǎn)移環(huán)境中的肽疫苗（NTC01697527，NCT00995358）。

CAR T細胞療法是另一種有效的免疫治療方法，旨在通過基因工程自然殺傷T細胞來靶向特定的腫瘤抗原。雖然在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已經(jīng)顯示出了有希望的結(jié)果，但在實體瘤環(huán)境中的效果仍有待觀察。

小結(jié)

食管癌治療目前已進入了一個新時代，免疫治療藥物越來越多地被用來補充甚至取代經(jīng)典的細胞毒性藥物。免疫治療是一個復(fù)雜、迷人且可能改變臨床實踐的癌癥研究領(lǐng)域，新型療法呈指數(shù)級增長（免疫檢查點抑制劑、過繼性TIL、癌癥疫苗、CAR－T細胞療法）。

總之，目前EC的腫瘤免疫治療的前景非�？春谩Ｔ谖磥韼啄�，隨著更多的臨床試驗提供大量令人振奮的數(shù)據(jù)，有望為食管癌患者提供更好的治療選擇和預(yù)后改善。

參考文獻：

1． Immunotherapy for Esophageal Cancer：State－of－the Art in 2021． Cancers （Basel）． 2022 Feb； 14（3）： 554．

       原文標題 : 2021食管癌的免疫治療最新進展