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超越胰島素:1型糖尿病的免疫治療

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前言

1型糖尿。═1D)是一種復(fù)雜的T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病,導(dǎo)致產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞破壞和胰島素分泌不足。在1921年發(fā)現(xiàn)胰島素之前,T1D患者在確診后一兩年內(nèi)就會(huì)死亡;然而,自從胰島素的發(fā)現(xiàn)和大規(guī)模生產(chǎn)以來(lái),T1D不再是一種絕癥,然而,隨著時(shí)間的推移,許多患者依然會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥,包括心血管疾病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎病。

T1D在發(fā)病到臨床得到診斷之前,會(huì)經(jīng)歷幾個(gè)階段。實(shí)際上,在T1D診斷之前,免疫反應(yīng)已經(jīng)被觸發(fā),到得到診斷時(shí),大量β細(xì)胞已經(jīng)被胰島自身抗原特異性T細(xì)胞破壞。然而,在診斷之前的幾個(gè)階段,患者機(jī)體會(huì)對(duì)胰島抗原產(chǎn)生積極反應(yīng)。這為在廣泛的組織損傷之前潛在地干預(yù)和重置免疫系統(tǒng)提供了一個(gè)機(jī)會(huì)窗口。

基于T1D大鼠模型的成功實(shí)驗(yàn),早期的免疫調(diào)節(jié)嘗試包括使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢霉素。在確診后6周內(nèi)接受治療的30名患者中,16名恢復(fù)到正常的C肽水平,并成為胰島素獨(dú)立型,這是一個(gè)前所未有的結(jié)果。皮質(zhì)類固醇加每日硫唑嘌呤的使用在新發(fā)T1D中也顯示出有益的結(jié)果,盡管由于有副作用,這些方法沒(méi)有被采用,但這些試驗(yàn)在證明T1D免疫調(diào)節(jié)的潛力方面仍然很重要。

此后,已有多項(xiàng)免疫治療研究旨在通過(guò)針對(duì)參與疾病過(guò)程的關(guān)鍵免疫細(xì)胞以及它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子來(lái)減少β細(xì)胞的丟失。一些成功的非抗原特異性免疫療法,在保護(hù)β細(xì)胞功能甚至延緩T1D發(fā)展方面展現(xiàn)出富有希望的前景。

靶向T1D中的T細(xì)胞

CD4+和CD8+T細(xì)胞協(xié)調(diào)炎癥過(guò)程,最終破壞胰島β細(xì)胞,導(dǎo)致T1D的發(fā)生。許多與1型糖尿病易感性相關(guān)的基因在T細(xì)胞中是非常活躍的。T細(xì)胞浸潤(rùn)糖尿病患者的胰島,在小鼠模型中,通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞,糖尿病可以從一種動(dòng)物轉(zhuǎn)移到另一種動(dòng)物。因此,針對(duì)T細(xì)胞的免疫療法已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注。

抗CD3免疫療法

1979年,Orthoclone(OKT3)被開(kāi)發(fā)出來(lái),靶向CD3受體的ε鏈。1981年,第一批患者服用OKT3,被證明能成功逆轉(zhuǎn)同種異體移植排斥反應(yīng)。1985年,OKT3開(kāi)始商業(yè)化用于移植,使其成為第一個(gè)獲批的單克隆抗體。然而,由于副作用,OKT3在臨床上的應(yīng)用受到限制。Teplizumab是一種改良的OKT3抗體,與OKT3具有相同的結(jié)合區(qū)域,但去掉了ADCC的功能。

臨床前研究表明,短期抗CD3治療能夠誘導(dǎo)高達(dá)80%的新近診斷的糖尿病非肥胖糖尿病(NOD)小鼠病情緩解,這與短暫和部分T細(xì)胞耗竭有關(guān)。鑒于NOD小鼠抗CD3治療的臨床前研究取得了成功,Teplizumab在24名新診斷的T1D患者中進(jìn)行了臨床研究,在治療12個(gè)月后,三分之二的Teplizumab治療組的C肽反應(yīng)相當(dāng)于或高于研究開(kāi)始時(shí),而12名對(duì)照組參與者中有10人的C肽反應(yīng)下降。類似地,對(duì)80例新發(fā)T1D患者進(jìn)行的另一種人源化抗CD3抗體(Otelixizumab)的II期研究也顯示,接受抗CD3治療的患者的β細(xì)胞功能惡化較慢。

此外,胰島自身抗體在糖尿病發(fā)生前多年產(chǎn)生的事實(shí)為治療干預(yù)提供了機(jī)會(huì)。人們開(kāi)始利用這一窗口,向患有血糖異常且存在2種或2種以上胰島自身抗體但尚未被診斷為T(mén)1D的高危人群服用Teplizumab,這項(xiàng)研究成功地延緩了這些個(gè)體的T1D發(fā)展,與安慰劑組的28%相比,Teplizumab組的57%無(wú)糖尿病。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究(中位數(shù)為923天)發(fā)現(xiàn),與安慰劑組的22%相比,Teplizumab治療組的50%仍無(wú)糖尿病。這些數(shù)據(jù)改變了T1D免疫治療的前景,提供了第一個(gè)證據(jù),證明在高危人群中使用T細(xì)胞導(dǎo)向療法可以改變未來(lái)的疾病進(jìn)程。

這種干預(yù)在延緩T1D發(fā)展方面的成功是開(kāi)創(chuàng)性的,Teplizumab很可能成為第一種獲準(zhǔn)用于延緩甚至預(yù)防T1D發(fā)展的免疫療法。然而由于未積累足夠的數(shù)據(jù),F(xiàn)DA拒絕了2021年7月對(duì)Teplizumab批準(zhǔn)的請(qǐng)求。但是,免疫療法在T1D環(huán)境中獲得批準(zhǔn)的勢(shì)頭正在明顯增強(qiáng),而Teplizumab仍然處于領(lǐng)先地位。

抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)

ATG是一種多克隆IgG,靶向多種T細(xì)胞抗原并介導(dǎo)細(xì)胞耗竭。在NOD小鼠中,與抗CD3給藥類似,ATG治療能夠逆轉(zhuǎn)新近發(fā)病小鼠的糖尿病。對(duì)新近發(fā)病的T1D患者進(jìn)行的初步小型研究表明,服用ATG可能有助于保護(hù)β細(xì)胞功能。

然而,在一項(xiàng)II期隨機(jī)多中心安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,58名受試者在T1D診斷后100天內(nèi)參與試驗(yàn),ATG不能保留β細(xì)胞功能。這種失敗與ATG治療個(gè)體在基線到6個(gè)月之間的Treg與T效應(yīng)記憶細(xì)胞比率下降有關(guān)。隨后對(duì)25名T1D患者進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)使用了較低劑量的ATG,并結(jié)合粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)治療,這種方法似乎能保護(hù)β細(xì)胞,接受安慰劑治療的受試者在一年內(nèi)C肽減少39%,而接受ATG/GCSF治療的受試者在同一時(shí)間段內(nèi)C肽增加4.3%。

因此,低劑量ATG仍然是一個(gè)有趣的候選者。值得注意的是,在多個(gè)臨床試驗(yàn)中比較β細(xì)胞保護(hù)干預(yù)的嘗試發(fā)現(xiàn),低劑量ATG和抗CD3免疫療法是對(duì)C肽保護(hù)影響最大的治療方法。

Abatacept

T細(xì)胞定向免疫治療的另一個(gè)例子是CTLA-4-Ig融合蛋白Abatacept。CTLA-4在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中自然高水平表達(dá),它與T細(xì)胞共刺激受體CD28相同的配體相互作用,但以更高的親和力與它們結(jié)合。

在對(duì)112名確診T1D的患者進(jìn)行了的臨床試驗(yàn)中,Abatacept能夠在估計(jì)的9.6個(gè)月內(nèi)減緩β細(xì)胞破壞和功能的下降,與安慰劑相比,在治療停止1年后,治療組仍觀察到較高的C肽水平。這種保護(hù)作用與CD4+中樞記憶T細(xì)胞群和B細(xì)胞群的減少,以及Treg和幼稚CD4+T細(xì)胞的增加有關(guān)。在新發(fā)T1D研究的基礎(chǔ)上,Abatacept目前正在T1D風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行試驗(yàn)(NCT01773707)。

Alefacept

Alefacept是另一種Ig融合蛋白,包含兩個(gè)LFA-3分子,與人IgG1的Fc部分結(jié)合。它與CD2結(jié)合,并介導(dǎo)有抗原經(jīng)驗(yàn)的效應(yīng)/記憶T細(xì)胞的耗竭。Alefacept通過(guò)依賴Fc受體結(jié)合的方式抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中T細(xì)胞的增殖。

在T1DAL研究中, 33名T1D患者接受了為期12周兩個(gè)療程的Alefacept治療,16名患者接受了安慰劑治療。但試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn),因?yàn)樵?2個(gè)月的2小時(shí)混合餐耐受試驗(yàn)(MMTT)中,C肽測(cè)量值之間的差異不顯著(P=0.065);然而,在同一時(shí)間點(diǎn)在4小時(shí)MMTT中進(jìn)行C肽測(cè)量的次要終點(diǎn)得到滿足(P=0.019)。隨訪分析表明,停藥15個(gè)月后,有益效果得以維持,Alefacept治療組的C肽水平高于安慰劑治療組,胰島素需求量顯著降低,低血糖發(fā)生率顯著降低。

IL-2治療

針對(duì)T細(xì)胞的另一種免疫治療方法是使用細(xì)胞因子IL-2選擇性擴(kuò)增Treg。IL-2在免疫調(diào)節(jié)中的作用表明,IL-2或參與IL-2信號(hào)傳導(dǎo)的基因缺陷與自身免疫性疾。ò═1D)相關(guān)。使用IL-2抑制免疫反應(yīng)是同一藥物在不同劑量下用于相反目的的一個(gè)非凡例子,因?yàn)楦邉┝縄L-2用于促進(jìn)癌癥患者的抗腫瘤反應(yīng)。

在臨床前模型中,低劑量IL-2能夠擴(kuò)大Treg并逆轉(zhuǎn)已建立的1型糖尿病。然而,一項(xiàng)IL-2與雷帕霉素聯(lián)合的人類I期研究給出了令人失望的結(jié)果:盡管Treg頻率增加,但C肽暫時(shí)降低,這與NK細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的增加相一致。有鑒于此,該領(lǐng)域朝著兩個(gè)方向發(fā)展:一個(gè)涉及精細(xì)給藥方案,以確定在不激活效應(yīng)細(xì)胞的情況下激活Treg;另一個(gè)涉及產(chǎn)生突變IL-2,旨在避免NK細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的有害激活。

靶向T1D中的B細(xì)胞

B細(xì)胞也與T1D的發(fā)生有關(guān)。在動(dòng)物模型中,B細(xì)胞缺乏或缺失會(huì)抑制糖尿病的發(fā)生。此外,B細(xì)胞也是有效的抗原呈遞細(xì)胞,能夠激活自身抗原特異性T細(xì)胞,從而導(dǎo)致糖尿病。研

利妥昔單抗與B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20結(jié)合,通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、凋亡和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性導(dǎo)致其破壞。利妥昔單抗對(duì)許多不同的自身免疫性疾病都有療效,包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

利妥昔單抗在新近發(fā)作的T1D患者中進(jìn)行了試驗(yàn)。49人接受利妥昔單抗治療,29人接受安慰劑治療。主要觀察指標(biāo)是首次輸注后1年MMTT中刺激的C肽水平。該臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明,去除B細(xì)胞明顯有益:利妥昔單抗治療組的平均C肽水平高出20%(利妥昔單抗組為0.56pmol/ml,安慰劑組為0.47pmol/ml),治療還顯著降低了糖化血紅蛋白水平(6.76% vs 7.00%),并減少了所需的胰島素劑量(0.39U±0.22/kg vs 0.48U±0.23/kg)。

靶向炎性細(xì)胞因子

IL-1β

IL-1β分泌隨著糖尿病和胰島β細(xì)胞破壞的進(jìn)展而增加;然而,兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),分別給予Canakinumab(一種人類抗IL-1單克隆抗體)或Anakinra(一種人類IL-1受體拮抗劑),均未顯示任何保護(hù)作用。這與IL-1受體或IL-1β缺陷型NOD小鼠的研究數(shù)據(jù)一致,在這些研究中未觀察到對(duì)糖尿病發(fā)展的保護(hù)作用。類似地,在最近一項(xiàng)針對(duì)新診斷T1D患者的試驗(yàn)中,阻斷IL-6Ra似乎并沒(méi)有帶來(lái)益處。

TNF-α

TNF-α在一段時(shí)間以來(lái)一直是T1D的關(guān)注目標(biāo)。對(duì)NOD小鼠的研究產(chǎn)生了復(fù)雜的結(jié)果,表明TNFα發(fā)揮著位點(diǎn)特異性、細(xì)胞類型特異性和年齡依賴性的作用。向新生小鼠注射抗TNF-α抗體可顯著抑制糖尿病的發(fā)展,然而,如果在成年小鼠中開(kāi)始治療,保護(hù)作用就會(huì)減弱,并且給予TNF-α本身會(huì)加劇新生小鼠的疾病,但在成年小鼠中卻相反地延遲了疾病的發(fā)生。

Etanercept是一種與TNF-α結(jié)合的重組可溶性TNF受體融合蛋白,在一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照可行性研究中,Etanercept的平均C肽水平比基線水平增加了39%,而安慰劑組的平均C肽水平下降了20%。最近,Golimumab,一種先前被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎的抗TNFα單克隆抗體,也在新診斷的T1D患者中進(jìn)行了測(cè)試。在這項(xiàng)II期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中,給藥52周后,治療組的C肽顯著增加,胰島素使用顯著減少。

IL-21

IL-21作為T(mén)1D免疫治療的靶點(diǎn)也具有一定的吸引力。IL-21是濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh細(xì)胞)產(chǎn)生的特征性細(xì)胞因子,為B細(xì)胞抗體的產(chǎn)生提供幫助,因此在體液免疫中發(fā)揮重要作用。

缺乏IL-21或IL-21受體的NOD小鼠可防止糖尿病的發(fā)生,而在胰島中轉(zhuǎn)基因表達(dá)IL-21足以在非自身免疫易感小鼠中誘導(dǎo)糖尿病。在一項(xiàng)對(duì)新近發(fā)病的T1D患者進(jìn)行的II期隨機(jī)雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照研究種,分別比較了抗IL-21、抗IL-21聯(lián)合利拉魯肽、單獨(dú)利拉魯肽或安慰劑的治療。研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,所有治療組的HbA1C均降低;然而,在抗IL-21與利拉魯肽的聯(lián)合治療中,觀察到MMTT后C肽的減少降低,表明聯(lián)合治療組與單一治療組相比,β細(xì)胞功能增強(qiáng)。

微生物衍生療法

腸道細(xì)菌組成等環(huán)境因素對(duì)形成免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)T1D易感性非常重要。細(xì)菌成分的這些變化也與早期β細(xì)胞自身抗體反應(yīng)的發(fā)展有關(guān)。

益生菌是一種對(duì)健康有潛在益處的細(xì)菌,也因其調(diào)節(jié)T1D易感性的作用而被廣泛研究。在一項(xiàng)針對(duì)健康成年人的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)中,L.johnsonii N6.2乳桿菌被證明是安全的,可誘導(dǎo)耐受性免疫反應(yīng)。目前正在對(duì)患有T1D的兒童、青少年和成人進(jìn)行研究,以確定其安全性、耐受性和有效性(NCT03961854和NCT03961347)。

目前,T1D的微生物衍生療法領(lǐng)域仍處于早期發(fā)展階段,需要更多的工作來(lái)確定是否可以利用它來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并提供長(zhǎng)期臨床益處。

小結(jié)

自從發(fā)現(xiàn)胰島素以來(lái)的100年里,T1D仍然沒(méi)有治愈的方法。然而,免疫治療的前景正在逐漸開(kāi)始實(shí)現(xiàn),在預(yù)防和新發(fā)病環(huán)境中都有進(jìn)展的早期跡象。前進(jìn)中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于辨別哪些干預(yù)措施最適合哪個(gè)疾病階段,因此,更好地了解與診斷年齡相關(guān)的疾病類型,最終將為個(gè)體對(duì)不同治療方案的分層提供信息。使用生物標(biāo)記物,如Tfh,或Treg和可溶性IL-2R來(lái)消除臨床反應(yīng)的異質(zhì)性也將是關(guān)鍵。

隨著有效的免疫療法逐漸開(kāi)始出現(xiàn),重要的是建立機(jī)制,讓更多的人可以選擇參與T1D診斷的臨床試驗(yàn),以便對(duì)候選干預(yù)措施進(jìn)行比較。結(jié)合識(shí)別高危人群的大規(guī)模舉措,T1D治療和預(yù)防的新格局正在開(kāi)始形成。

參考文獻(xiàn):

1. 100 years post-insulin: immunotherapy asthe next frontier in type 1 diabetes. Immunother Adv. 2021 Jan; 1(1):ltab024.


       原文標(biāo)題 : 超越胰島素:1型糖尿病的免疫治療

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