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CAR-巨噬細(xì)胞:實(shí)體瘤免疫治療的新前沿

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前言

CAR-T細(xì)胞治療是一種細(xì)胞免疫療法,是指通過基因克隆技術(shù)將具有特異性抗原識(shí)別域和T細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞中,使T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合直接激活的方法。CAR-T細(xì)胞已成功用于治療循環(huán)系統(tǒng)惡性腫瘤,如B細(xì)胞源性惡性腫瘤。CAR-T治療成功后,人們又將CAR策略應(yīng)用于NK細(xì)胞,開發(fā)出了類似于CAR-T治療的CAR-NK細(xì)胞療法。

單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)的兩種主要細(xì)胞類型是單核細(xì)胞和單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞,它們都具有吞噬功能。MPS選擇性地吞噬外部目標(biāo)如微生物,然而,巨噬細(xì)胞無法識(shí)別和攻擊腫瘤。即使在腫瘤組織內(nèi),巨噬細(xì)胞也不會(huì)在吞噬或抗原呈遞中發(fā)揮作用,而是轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种芃2型,阻止免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞。

此外,除了巨噬細(xì)胞吞噬的陽性信號(hào)外,還有相反的信號(hào)阻止巨噬細(xì)胞吞噬目標(biāo)腫瘤細(xì)胞,如CD47。這些信號(hào)自從被發(fā)現(xiàn)以來就成為一個(gè)熱門的研究領(lǐng)域。

鑒于目前CAR-T細(xì)胞治療的成功和CAR-NK細(xì)胞的發(fā)展?jié)摿,研究人員對(duì)開發(fā)用于腫瘤免疫治療的CAR巨噬細(xì)胞(CAR-M)產(chǎn)生了極大的興趣。CAR-M的出現(xiàn)為治療實(shí)體瘤開辟了新的可能性:用特異性CARs修飾人巨噬細(xì)胞,以提高巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的吞噬活性和抗原呈遞。

CAR-M的研究進(jìn)展

目前使用CAR-M治療癌癥已進(jìn)行了多種嘗試。研究人員設(shè)計(jì)了嵌合抗原受體吞噬細(xì)胞(CAR-P),它可以引導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬特定的靶細(xì)胞。

研究證明,表達(dá)Megf10或FcRv胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的CAR-P可促進(jìn)對(duì)靶抗原的吞噬能力。CAR-PMegf10可以特異性地觸發(fā)對(duì)靶向配體的吞噬作用,通過酪氨酸磷酸化的局部信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)吞噬,TCR-CD3ζ可能通過招募syk激酶而促進(jìn)CAR-P的吞噬作用。

全細(xì)胞吞噬是比較罕見的,而啃咬靶細(xì)胞更為頻繁,這表明CAR-P巨噬細(xì)胞與靶細(xì)胞之間的相互作用不足以觸發(fā)直接的全細(xì)胞吞噬。已有研究發(fā)現(xiàn),PI3K信號(hào)在大靶點(diǎn)的內(nèi)吞過程中起重要作用,可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。研究人員將pI3K p85亞單位與CAR-P-FcRv連接起來,形成一個(gè)“串聯(lián)”CAR(CAR-Ptandem)。CAR-Ptandem具有較好的全細(xì)胞吞噬功能。

賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員使用含有CD3-ζ胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的抗HER2的CAR-M。在兩種實(shí)體瘤移植的異位小鼠模型中,單次注射抗HER2-CAR-M可降低腫瘤負(fù)荷,延長小鼠存活時(shí)間。在人源化小鼠模型中還發(fā)現(xiàn), HER2-CAR-M能夠?qū)2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1巨噬細(xì)胞,誘導(dǎo)炎癥性腫瘤微環(huán)境,增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞毒性。此外,還發(fā)現(xiàn)HER2-CAR-M可能產(chǎn)生表位擴(kuò)散,為避免腫瘤免疫逃逸提供了新思路。

Zhang等人利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)表達(dá)CAR結(jié)構(gòu)并分化為巨噬細(xì)胞,命名為CAR-iMac。研究表明,表達(dá)CAR的iPSCs能分化為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞,在無抗原的情況下,CAR-iMac更接近M2極化狀態(tài)。然而,在存在特異性抗原的情況下如CD19,CAR介導(dǎo)的信號(hào)促進(jìn)了CAR-iMac的吞噬作用,并導(dǎo)致CAR-iMac向促炎的M1型的轉(zhuǎn)化。iPSC來源的巨噬細(xì)胞可能成為髓系腫瘤免疫治療的重要細(xì)胞來源。

CAR-T治療實(shí)體瘤無效的一個(gè)重要原因是T細(xì)胞難以進(jìn)入腫瘤組織。這是因?yàn)閷?shí)體瘤細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)形成的物理屏障阻止了T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織。ECM由高度有序的纖維分子、糖蛋白和其他大分子產(chǎn)生,其合成和降解主要受基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的調(diào)控,而巨噬細(xì)胞就是MMP的重要來源。

研究人員設(shè)計(jì)了一種CAR-147的結(jié)構(gòu),它由靶向人HER2的單鏈抗體、IghG1的鉸鏈區(qū)和小鼠CD147分子的跨膜和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域組成。CAR-147與HER2+人乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)后,在CAR-147巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)多個(gè)MMP的表達(dá),證明CAR-147能特異性識(shí)別HER2抗原,有效激活巨噬細(xì)胞中MMP的表達(dá)。CAR-147巨噬細(xì)胞在體外不抑制腫瘤細(xì)胞增殖,但靜脈注射CAR-147巨噬細(xì)胞可顯著抑制4T1乳腺癌小鼠模型的腫瘤生長。同時(shí)發(fā)現(xiàn)用CAR-147巨噬細(xì)胞治療的腫瘤中T細(xì)胞所占的比例遠(yuǎn)高于對(duì)照巨噬細(xì)胞治療的腫瘤,說明CAR-147巨噬細(xì)胞能破壞腫瘤細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤浸潤。

CAR-M治療實(shí)體瘤的臨床應(yīng)用

直到2020年11月,兩個(gè)基于CAR-M策略的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)。第一個(gè)是來自CARISMA Therapeutics的候選藥物CT-0508,它用抗HER2的CAR-M治療復(fù)發(fā)/難治性HER2過度表達(dá)的腫瘤患者(I期臨床試驗(yàn))。另一個(gè)是Maxyte的MCY-M11,它利用mRNA轉(zhuǎn)染PBMC表達(dá)靶向間皮素的CAR(包括CAR-M),治療復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者,目前正在招募志愿者進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。

關(guān)于CAR-M的臨床轉(zhuǎn)化,有幾個(gè)方面需要注意:第一,CAR-M的安全性和有效性是該療法的基礎(chǔ),雖然已經(jīng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證,但CAR-M在人體內(nèi)的安全性和有效性仍有待驗(yàn)證;其次,可靠的細(xì)胞來源和擴(kuò)增是CAR-M臨床應(yīng)用的必要條件,CAR-M可由PBMC或iPSCs制備。此外,與T細(xì)胞不同,巨噬細(xì)胞發(fā)生GVHD的風(fēng)險(xiǎn)較低,這意味著可以提前生產(chǎn)產(chǎn)品,供患者按需使用。第三,還有一個(gè)問題必須考慮,目前,CAR-M多采用病毒轉(zhuǎn)染的方法,可能會(huì)誘發(fā)插入突變, CRISPR/Cas9為解決這一問題提供了新的可能性,僅需一周即可完成CAR-T基因的編輯。

CAR-M的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)

與CAR-T和CAR-NK細(xì)胞相似,CAR-M細(xì)胞由識(shí)別特定腫瘤抗原的細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)域、跨膜區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)激活信號(hào)區(qū)域組成。目前,對(duì)細(xì)胞外信號(hào)域的研究主要幾種在幾種常見的腫瘤靶點(diǎn),如CD19和HER2。

與CAR-T細(xì)胞不同,CAR-M細(xì)胞具有以下三個(gè)優(yōu)點(diǎn)。

1)由于腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)形成的物理屏障,T細(xì)胞不能進(jìn)入腫瘤環(huán)境,而巨噬細(xì)胞可以明顯地浸入腫瘤環(huán)境中。TAM在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫抑制和血管生成中起著重要作用。CAR-M能降低TAM的比例,影響TAM的細(xì)胞表型,對(duì)腫瘤的治療有積極作用。

2)CAR-M除了具有吞噬腫瘤細(xì)胞的作用外,還具有促進(jìn)抗原提呈能力和增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷的作用。

3)與CAR-T相比,CAR-M的循環(huán)時(shí)間有限,非腫瘤靶向毒性較小。

盡管CAR-M有很大的潛力成為一種強(qiáng)有力的腫瘤免疫治療方法,但要達(dá)到預(yù)期的效果還需要克服許多問題。首先是細(xì)胞數(shù)量的限制:無論是在體外還是在體內(nèi)注射后,巨噬細(xì)胞都不會(huì)增殖;颊咧荒芙邮苡邢迶(shù)量的巨噬細(xì)胞,這可能會(huì)影響治療效果。二是與巨噬細(xì)胞在體內(nèi)的遷移特性有關(guān)。注射后,外源性巨噬細(xì)胞通過肺部,然后大部分留在肝臟,不利于癌癥的治療。三是復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。盡管CAR-M在小鼠模型中取得了很好的效果,但人類實(shí)際的腫瘤微環(huán)境要比動(dòng)物模型復(fù)雜得多。最后,由于腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性,靶抗原的表達(dá)可能不夠。這一問題在CAR-T治療中一直非常突出。臨床研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)被CAR-T細(xì)胞去除的腫瘤細(xì)胞都有高水平的靶抗原表達(dá)。可以預(yù)見,這也將成為CAR-M療法發(fā)展的一大障礙。

小結(jié)

CAR-M療法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已顯示出其有效的抗腫瘤能力。與CAR-T和CAR-NK相比,CAR-M作為一種新的細(xì)胞免疫療法有其獨(dú)特的優(yōu)勢,但也有許多不足需要克服。因此,在今后的臨床治療中應(yīng)注意最大限度地提高CAR-M的有效性和安全性。我們有理由相信,隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展,CAR-M很快將在患者身上顯示出療效,為腫瘤免疫治療再添助力!

參考文獻(xiàn):

1.CAR-macrophage: A new immunotherapy candidate against solid tumors. Biomed Pharmacother. 2021 Jul;139:111605.


       原文標(biāo)題 : CAR-巨噬細(xì)胞:實(shí)體瘤免疫治療的新前沿

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