關(guān)注小藥說藥，一起成長！前言

基因組和蛋白組學的技術(shù)突破不斷驅(qū)動腫瘤生物學向前發(fā)展，癌癥的前瞻性分子特征使醫(yī)生能夠?qū)崟r確定每個患者腫瘤的基因組變化，并能夠根據(jù)這些詳細的數(shù)據(jù)選擇個性化的治療方案。雖然目前只有少數(shù)患者受益于精準靶向治療，但隨著該領域的進展，這一群體將繼續(xù)增長。

精準腫瘤學的范圍正在迅速擴大，以解決以前無法克服的靶標和罕見的基因組驅(qū)動因素，同時，以前未被認識到的生物和治療的復雜性也正在出現(xiàn)。如何進一步擴大基因組驅(qū)動腫瘤學的益處，包括提出改進藥物設計的策略，更細致的患者選擇，以及設計下一代基因組驅(qū)動的臨床試驗，將有助于加速我們對腫瘤生物學的理解，并持續(xù)改善患者預后。

靶向治療領域現(xiàn)狀

第一個靶向治療有些人認為可以追溯到20世紀40年代甲狀腺癌的131I治療方法。而現(xiàn)在具代表性的包括Tamoxifen，一種選擇性雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑，用于防止ER陽性乳腺癌復發(fā)（FDA于1977年批準）；格列衛(wèi)，一種用于治療慢性粒細胞白血病的ABL激酶抑制劑（FDA于2001年批準）；以及單克隆抗體，如 rituximab和trastuzumab分別批準用于淋巴瘤（1997年）和乳腺癌（1998年），由于抗體通常不能穿透細胞膜與細胞內(nèi)靶點結(jié)合，所以被用來靶向癌細胞的細胞外受體。

如上表所示，癌癥藥物已經(jīng)成功地開發(fā)了幾類靶點。總的來說，在藥物研發(fā)中，G蛋白偶聯(lián)受體是最常用的靶點，其次是激酶；然而，對于癌癥，蛋白激酶是迄今為止小分子藥物開發(fā)中最高產(chǎn)的靶點。人類基因組編碼約500種蛋白激酶，包括兩大家族的酪氨酸和絲氨酸／蘇氨酸激酶。

截至2019年年中，F(xiàn)DA已經(jīng)批準48種蛋白激酶抑制劑用于臨床，其中大多數(shù)針對受體酪氨酸激酶；43種被批準用于癌癥治療，還有更多的正在進行臨床前和臨床試驗。未來激酶抑制劑開發(fā)的一個重點是，進一步探索潛在靶點，并繼續(xù)開發(fā)針對多重靶點的抑制劑，即單個抑制劑可以針對一個優(yōu)選的激酶集合。

免疫治療領域現(xiàn)狀

個性化醫(yī)學的發(fā)展伴隨腫瘤免疫療法的發(fā)展，基因組學的創(chuàng)新促進了新的免疫靶點的發(fā)現(xiàn)，并推動了免疫治療臨床試驗設計的合理方法。自2011年批準抗CTLA－4抗體（ipilimumab）治療晚期黑色素瘤以來，針對免疫檢查點的個性化治療推動了許多癌癥治療模式的轉(zhuǎn)變，僅抗PD－1抗體就在2018年獲得了9項FDA新的批準。

對癌癥基因組進行測序是精準醫(yī)學中的一個強有力的工具，多平臺技術(shù)的使用可以識別更多潛在靶點，從而提高匹配有效藥物的概率。例如，Pembrolizumab（抗PD－1）被批準用于微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性和失配修復缺陷的癌癥，使其成為第一種基于生物標記物預測的治療實體腫瘤的藥物，而不考慮腫瘤類型。

嵌合抗原受體（CAR）工程化T細胞是個性化醫(yī)學的又一重要突破。使用CAR－T細胞的臨床試驗在白血病和淋巴瘤中產(chǎn)生了很高的反應率，F(xiàn)DA批準了CAR－T細胞治療復發(fā)性／難治性兒童和青年急性淋巴細胞白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤。隨著越來越多的實體腫瘤臨床試驗正在進行中，對CAR－T細胞治療在實體腫瘤中的應用的興趣也在不斷增強。

CAR也被應用于自然殺傷（NK）細胞。CAR‐NK細胞在臨床中顯示出顯著的抗腫瘤活性，與CAR－T細胞相比可能具有更高的安全性。由于同種異體CAR－NK細胞輸注耐受性良好，CAR－NK細胞可以現(xiàn)成使用。此外，由于循環(huán)中的CAR－NK細胞壽命短，毒性有限，它們不太可能引起細胞因子釋放綜合征。由于CAR－NK細胞通過CAR依賴和CAR非依賴機制殺死腫瘤細胞，CAR－NK細胞在消除異質(zhì)性腫瘤方面也可能取得更大的成功。產(chǎn)生足夠數(shù)量的NK細胞和缺乏有效的基因轉(zhuǎn)移方法仍然是NK細胞免疫治療的障礙。

各種組學技術(shù)也被用于發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)抗原（TAA），有證據(jù)表明，針對一類特殊的TAA，稱為腫瘤新抗原（TNA）的免疫治療將帶來更大的臨床效果。與TAAs不同，TAAs可以由一些健康組織在發(fā)育過程中表達，而TNAs是腫瘤特異性基因改變的結(jié)果。當然，突變負荷和新抗原的數(shù)量在不同的癌癥之間有所不同，在皮膚癌、肺癌和結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的體細胞突變頻率最高。

雖然目前還沒有明確的生物標志物來預測患者對免疫療法的反應，但是高腫瘤突變負擔、新抗原、DNA損傷修復和錯配修復途徑的突變都被認為是預測性生物標記物，因為隨著體細胞突變數(shù)量的增加，潛在的生物標記物也會增加作為回應。腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性和HLA基因的遺傳變異參與了腫瘤新抗原向T細胞的呈遞，也被證明會影響免疫治療的反應。展望未來，利用特異性生物標志物將個體化肽疫苗的某些變異與免疫刺激劑（包括佐劑、免疫檢查點抑制劑和化療）相結(jié)合，將為利用個性化藥物靶向抗腫瘤免疫反應帶來巨大希望。

差距與挑戰(zhàn)

盡管在病人管理方面取得了重大進展，但精準醫(yī)學仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)，因為目前只有有限的一系列藥物被批準用于治療與特定基因突變相關(guān)的癌癥。許多突變與多種癌癥的臨床相關(guān)性尚不清楚。

與所有癌癥相關(guān)的研究最多的靶點之一是Ras癌蛋白，在大約三分之一的癌癥中可以發(fā)現(xiàn)RAS的激活突變，因此RAS抑制劑在許多治療方案中具有廣泛的用途。Ras在關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導途徑中起著二元開關(guān)的作用，結(jié)合GTP進行酶水解和信號傳遞。然而由于RAS是一種無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無明顯的結(jié)合位點，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物，長期以來幾乎無法攻克，成為腫瘤藥研發(fā)領域“不可成藥”靶標的代名詞。然而最近的sotorasib（AMG 510）的獲批帶來了希望。

第二類被認為是不可成藥的治療靶點是轉(zhuǎn)錄因子，它可能代表了目前已確認的癌基因庫的近20％，并且在兒童癌癥中特別重要。由于蛋白質(zhì)和核酸之間較大的相互作用表面，轉(zhuǎn)錄因子很難直接通過小分子靶向。最近，通過選擇性降解或表觀遺傳下調(diào)來抑制轉(zhuǎn)錄因子的方法，給我們帶來了一些令人興奮的結(jié)果。

個性化免疫治療的研究挑戰(zhàn)特別包括識別強腫瘤抗原和新抗原，增強T細胞在腫瘤中的浸潤，對主要組織相容性表達的變化作出反應，以及對抗T細胞免疫抑制。也許最直接的挑戰(zhàn)是找到更可靠的臨床生物標志物來預測免疫治療的反應和指導治療決定。

腫瘤內(nèi)的癌細胞高度異質(zhì)性，這對在癌癥治療后實現(xiàn)持久反應提出了挑戰(zhàn)。對于免疫治療來說，持久性和獲得性耐藥仍然是相對未知的領域，反映腫瘤內(nèi)突變整體的抗原呈遞仍然是難以捉摸的。

了解如何最好地將靶向藥物與化療、放療、手術(shù)和免疫治療相結(jié)合，有望幫助克服耐藥性問題，并產(chǎn)生更持久的反應。為了充分驗證聯(lián)合治療的安全性和有效性，需要相當?shù)呐R床試驗。然而不幸的是，只有小于2％的成人癌癥患者參加了激活的臨床試驗。此外，對藥物臨床試驗的分析表明，失敗的主要原因通常是對預期目標或目標人群缺乏足夠的療效。最近對第3階段臨床試驗的分析表明，57％的失敗是因為療效不足，而只有17％的失敗是因為毒性。

目前，人工智能正在改變游戲規(guī)則，這項技術(shù)有可能可靠地預測哪些患者將對哪種治療做出反應以及持續(xù)多久。人工智能的使用對于理解精準醫(yī)學的最佳應用是至關(guān)重要的。大數(shù)據(jù)共享是實現(xiàn)癌癥早期診斷和準確決策的關(guān)鍵，是實現(xiàn)癌癥精確醫(yī)學的關(guān)鍵步驟。生物信息學和大數(shù)據(jù)集的使用將繼續(xù)產(chǎn)生對藥物療效和基因組學交叉點的洞察，并將推動有效治療的優(yōu)化。

優(yōu)化藥物開發(fā)

目前，基于精準腫瘤學的新一代療法有助于闡明最佳分子靶向藥物的許多關(guān)鍵特性。其中最重要的因素包括治療指數(shù)、靶向選擇性和耐藥性。

治療指數(shù)

一個良好的治療窗口以允許最佳劑量，是治療成功的關(guān)鍵。治療指數(shù)是藥物選擇性、靶點特征和脫靶毒性綜合考量的結(jié)果。

例如，EGFR抑制劑的治療窗口因靶向激活突變與野生型EGFR的選擇性不同而有所不同。許多對一代和第二代EGFR抑制劑（如erlotinib、gefitinib和afatinib）反應良好的患者，都有L858R突變和外顯子19缺失，這些缺失增加了受體二聚并降低ATP結(jié)合，與野生型EGFR相比，抑制劑的親和力增強。

相比之下，這些藥物在EGFR外顯子20插入中具有較差的治療指數(shù)，因為對外顯子20突變體的抑制作用不如對野生型EGFR的抑制，限制了這類藥物的耐受性。

靶標選擇性

針對靶標的選擇性可以降低脫靶毒性，并允許更有效的藥物活性，從而提高療效。

例如，在約2％的肺腺癌和高達20％的甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)現(xiàn)活化RET改變，而多重激酶抑制劑（MKI）會有一定程度的RET抑制，如lenvatinib、vandetanib、cabozatinib和ponatinib，在RET突變的腫瘤中表現(xiàn)出有限的臨床活性。然而，所有這些藥物都表現(xiàn)出更強的非靶向抑制作用，典型的是VEGFR（KDR），這決定了它們的劑量限制毒性，從而無法達到最大的RET阻斷。

相反，選擇性RET抑制劑，包括selpercatinib（LOXO－292）和pralsetinib（BLU－667），已經(jīng)被開發(fā)出來，允許有效和持續(xù)的靶向抑制，與MKIs相比，已證明具有顯著的療效和良好的安全性。

所以，對單個癌癥的基因組驅(qū)動因素的進一步了解，加上結(jié)構(gòu)生物學的進展，使得能夠開發(fā)出合理的、適合于特定目的的藥物，這種選擇性抑制劑的產(chǎn)生對于優(yōu)化耐受性和最大化治療效果至關(guān)重要。

耐藥性

在設計藥物時，應考慮原發(fā)性和獲得性耐藥的潛在機制。考慮因素包括由藥物滲透性引起的耐藥性以及繼發(fā)于分子改變的耐藥性。

對于腦轉(zhuǎn)移常見的癌癥，包括NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤，確保針對這些癌癥關(guān)鍵基因組改變的藥物具有足夠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性已成為一個關(guān)鍵設計參數(shù)。雖然第一代ALK抑制劑crizotinib可實現(xiàn)高初始全身疾病控制率，但腦部滲透性差導致多達60％的患者在接受治療時出現(xiàn)CNS進展。對新一代ALK抑制劑的前瞻性評估表明，大腦內(nèi)的疾病控制顯著改善，最終有助于提高無進展生存率和總生存率。

除了由藥物滲透性決定的耐藥性外，藥物開發(fā)越來越多地考慮到靶向獲得性耐藥性的預測機制。例如，連續(xù)幾代的ALK抑制劑被專門設計針對突變來維持結(jié)合效力。

藥物開發(fā)的新領域

異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑

認識到更多的選擇性治療往往具有更好的療效和耐受性，一些策略被用來更具體和直接地抑制致癌驅(qū)動因素，包括開發(fā)異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑。

例如，PI3K途徑是癌癥中最常見的突變途徑之一，但早期用pan－PI3K抑制劑僅顯示出有限的療效。相比之下，亞型選擇性PI3K抑制劑相對于pan－PI3K和雙PI3K／mTOR抑制劑顯示出更好的療效。此外，異構(gòu)體特異性抑制劑可將歸因于“脫靶”異構(gòu)體的毒性降至最低。

近年來，藥物的選擇性已經(jīng)超越了異構(gòu)體的選擇性，向單個突變等位基因發(fā)展。這種選擇性允許抑制突變的致癌蛋白，同時保留野生型蛋白。

KRAS是癌癥中最常見的突變癌基因之一，但盡管它被認為是一個關(guān)鍵的致癌驅(qū)動因素，但一直以來它被認為是不可成藥的，部分原因是缺乏可靶向的結(jié)合位點。然而，最新的設計允許與KRAS G12C的突變半胱氨酸發(fā)生反應，形成不可逆的結(jié)合并將蛋白質(zhì)鎖定在其非活性結(jié)合狀態(tài)。在缺乏這種突變半胱氨酸的情況下，這些共價抑制劑不會與野生型KRAS發(fā)生反應，從而保護正常組織。KRAS G12C抑制劑I期試驗的早期結(jié)果證明了這種靶向突變的有效性和安全性。