中國(guó)ADC的進(jìn)擊之路:需要腳踏實(shí)地,但也需要“黑科技”
ADC的戰(zhàn)火越燒越旺。不難猜測(cè),未來(lái)ADC領(lǐng)域?qū)⑸涎菀粓?chǎng)殘酷的淘汰賽。
面對(duì)激烈的競(jìng)爭(zhēng),不少海外藥企選擇“劍走偏鋒”。比如,研發(fā)DAR(藥物抗體比)等于60的超級(jí)導(dǎo)彈,或是將ADC的毒素進(jìn)行腦洞大開的替換。
在這些黑科技背后,也反映出了ADC研發(fā)中的多元化可能性。也正因此,在不斷升級(jí)技術(shù)中,海外藥企試圖尋找到一種脫穎而出的最優(yōu)解。
在ADC的競(jìng)賽中,國(guó)內(nèi)企業(yè)也是重要參戰(zhàn)方。那么,同時(shí)期的國(guó)內(nèi)藥企在做什么?
不可否認(rèn),國(guó)內(nèi)ADC技術(shù)得到了前所未有的發(fā)展,今年重磅頻出的license out是直接證明。
但也需要承認(rèn)的一點(diǎn)是,當(dāng)下大部分國(guó)內(nèi)藥企,都還在跟隨著傳統(tǒng)第二代、第三代ADC的技術(shù)路線照貓畫虎。我們所能看到ADC領(lǐng)域的創(chuàng)新,絕大部分都來(lái)源于海外藥企。
在ADC的新技術(shù)上的布局,國(guó)內(nèi)玩家的步履仍然略顯遲緩。眼下,ADC競(jìng)爭(zhēng)逐漸升級(jí),大部分國(guó)內(nèi)藥企也該跳出舒適圈,帶來(lái)一些真正的創(chuàng)新了。
對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō),自我進(jìn)化不一定能贏,但至少能讓自己“不害怕”。
/ 01 /從導(dǎo)彈到超級(jí)導(dǎo)彈
在一個(gè)成功的ADC分子中,除了抗體、連接子、毒素這些基礎(chǔ)元件的選擇外,DAR(藥物抗體比)也是影響ADC效果的一個(gè)重要因素。
所謂DAR,指的是每個(gè)抗體上連接的細(xì)胞毒藥物的數(shù)量。
簡(jiǎn)單理解,DAR是決定魔法子彈效果的載彈量。DAR越高,意味著子彈數(shù)量越多,對(duì)癌細(xì)胞造成的殺傷力也越大;反之,DAR越低魔法子彈的殺傷力也就越低。
當(dāng)然,諸多因素的制約,導(dǎo)致ADC藥物的DAR難以無(wú)限疊加。
當(dāng)攜帶子彈過(guò)多時(shí),會(huì)使得ADC出現(xiàn)意想不到的BUG。比如,容易被免疫系統(tǒng)當(dāng)作異物清除,療效大打折扣;或者,子彈脫落,導(dǎo)致藥物出現(xiàn)更高的毒性。
因此,此前設(shè)計(jì)的大部分ADC的DAR值都在2—4之間。但是DS-8201的出現(xiàn)改變了這一通識(shí)。
通過(guò)對(duì)偶聯(lián)方式和連接子的改造,DS-8201的DAR達(dá)到了8。更高的DAR,也為其帶來(lái)更卓越的療效。
未來(lái),更高DAR的ADC藥物并不會(huì)讓人奇怪。不少Biotech,就在“卷”DAR。
Mersana公司是高DAR的擁躉者。其認(rèn)為,高DAR值的ADC,對(duì)抗原表達(dá)水平較低的腫瘤靶點(diǎn)仍可能具有療效。
基于此,Mersana公司開發(fā)了名為Dolaflexin的技術(shù)平臺(tái),其能夠?qū)⑺幬锓肿舆B接到Fleximer水溶性多聚體支架上,再將支架與抗體結(jié)合。通過(guò)這一平臺(tái),其ADC藥物的DAR最大可達(dá)到24。
當(dāng)然,這還只是理論,目前Mersana研發(fā)的靶向NaPi2b的ADC藥物XMT-1536,DAR值為10—12。
Mersana公司不是最追求極致的選手。相比之下,Dantari公司更加瘋狂。
Dantari公司擁有一個(gè)靶向高容量藥物偶聯(lián)物(T-HDC)平臺(tái),可以將毒素聚合包裝起來(lái),再將這一包裝后的毒素直接與抗體偶聯(lián)。
理論上來(lái)說(shuō),這一技術(shù)可以使得一個(gè)抗體攜帶60個(gè)毒素。目前,Dantari公司基于這一平臺(tái)研發(fā)的DAN-222正處于臨床一期。
高DAR與高效ADC之間,不能完全畫上等號(hào)。就拿XMT-1536來(lái)說(shuō),2021年9月10日,Mersana公布了XMT-1536治療卵巢癌的一期臨床數(shù)據(jù)。尷尬的是,XMT-1536出現(xiàn)了量效關(guān)系相反,隨著藥物劑量的升高,ORR反而降低了。
但不管怎么說(shuō),藥企在克服DAR限制上所作出的創(chuàng)新仍然是值得肯定的。未來(lái),DAR的桎梏如果真能被打破,或許將為ADC帶來(lái)更加廣闊的想象空間。
/ 02 /萬(wàn)物皆可偶聯(lián)
為了在ADC賽道中走出一條差異化競(jìng)爭(zhēng)之路,還有一些藥企選擇在ADC的偶聯(lián)物上下功夫。
比如,Avidity Biosciences另辟蹊徑,選擇與siRNA技術(shù)結(jié)合。
我們知道,siRNA技術(shù)雖然大有可為,但是限制其發(fā)展的因素在于siRNA極為不穩(wěn)定,很容易發(fā)生快速降解,缺乏有效的藥物遞送方法。
在ADC概念的啟發(fā)下,AOC應(yīng)運(yùn)而生。具體來(lái)說(shuō),AOC是將ADC的毒素,替換為治療性寡核苷酸(siRNA),從而將siRNA遞送至特定細(xì)胞或組織,以克服目前siRNA遞送的障礙。
Avidity Biosciences研發(fā)的AOC 1001,首次實(shí)現(xiàn)了將RNA遞送到肌肉組織。
在1/2期臨床試驗(yàn)中,AOC1001也初步展現(xiàn)出了治療1型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(DM1)的積極結(jié)果,所有的患者DMPK都有所下降。
這種通過(guò)一個(gè)抗體,結(jié)合不同的siRNA以治療不同的肌肉及其它罕見病的組合式創(chuàng)新,在未來(lái)很可能幫助藥企走出一條差異化之路。
除了AOC之外,還有多種抗體偶聯(lián)藥物也發(fā)展的如火如荼,比如說(shuō)DAC。
DAC是將ADC中的毒素,替換成為蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)。
PROTAC作為一種新興治療方法,在對(duì)抗腫瘤、病毒、免疫類等多種疾病領(lǐng)域都頗具潛力。然而,PROTAC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性較差,限制了其臨床應(yīng)用范圍。
而通過(guò)抗體偶聯(lián)PROTAC,可以使得PROTAC分子靶向特定的腫瘤或組織,并且可以使得一些藥物代謝動(dòng)力學(xué)(DMPK)較差的降解劑也可以通過(guò)這種方式被遞送。
此外,通過(guò)對(duì)ADC中的毒素進(jìn)行更換,可以研發(fā)出多肽偶聯(lián)藥物(PDC)、抗體片段偶聯(lián)藥物(FDC)、抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物(ACC)、病毒樣藥物偶聯(lián)物(VDC)、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物(AOC)等多種偶聯(lián)物。
這些經(jīng)過(guò)改造的偶聯(lián)物,有潛力出現(xiàn)1+1大于2的療效。萬(wàn)物皆可偶聯(lián),也是值得研發(fā)ADC的藥企去探索的方向。
/ 03 /需要廣度和深度
在填平洼地的同時(shí),建造山峰及壁壘同樣重要。
在ADC藥物的研發(fā)上,國(guó)內(nèi)藥企目前只做到了第一步,填平與全球研發(fā)之間的低洼地帶。眼下,國(guó)內(nèi)的大部分藥企還在圍繞著第二代、第三代ADC進(jìn)行跟隨策略。
國(guó)內(nèi)藥企們所圍繞的研發(fā)靶點(diǎn),基本上都是HER2、Claudin18.2、TROP-2這些熱門靶點(diǎn)。
再具體到連接子、偶聯(lián)方式、毒素的選擇上,國(guó)內(nèi)藥企所做的也基本上與海外ADC的先驅(qū)們,有著相似的圖紙。
同時(shí)期的海外Biotech們,已開始針對(duì)ADC研發(fā)一些可能改變未來(lái)的黑科技。
這也就意味著,如果國(guó)內(nèi)大部分ADC玩家,繼續(xù)沉迷在舒適圈中,只能與海外玩家的距離越來(lái)越遠(yuǎn),陷入低質(zhì)量的內(nèi)卷中。
無(wú)論是對(duì)于藥企自身的發(fā)展,還是對(duì)于整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展而言,這種低質(zhì)量的內(nèi)卷都不是一種好的競(jìng)爭(zhēng)模式。
對(duì)于他們來(lái)說(shuō),或許到了跳出舒適圈,從內(nèi)卷走向外卷的時(shí)候了。
不管是通過(guò)改造DAR、連接子還是偶聯(lián)物,都有可能為ADC的研發(fā)打開一扇新的大門,這也是ADC的魅力所在。
雖然打破內(nèi)卷很難,在拓展新技術(shù)路上必定會(huì)充滿荊棘、困難重重,但價(jià)值的多少和挑戰(zhàn)大小,成正比。
原文標(biāo)題 : 中國(guó)ADC的進(jìn)擊之路:需要腳踏實(shí)地,但也需要“黑科技”
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