稱為邊界相關巨噬細胞（綠色）的免疫細胞與大腦中的血管（藍色）密切接觸。當β-淀粉樣蛋白與巨噬細胞上的受體結合時，它們會引發(fā)一種損害大腦血流的反應，導致淀粉樣蛋白沉積（洋紅色）和神經(jīng)變性

威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員已經(jīng)證明了 β-淀粉樣蛋白是如何與大腦中免疫細胞上的蛋白質受體相互作用的。這會引發(fā)血管損傷和神經(jīng)變性。

康奈爾大學

11月8日消息

研究結果近日發(fā)表在《分子神經(jīng)變性》（Molecular Neurodegeneration）雜志上，可能有助于研究人員了解阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA）等疾病是如何發(fā)展為失智癥的，這兩種疾病經(jīng)常同時存在，并發(fā)現(xiàn)了急需的治療方法。

研究于2023年10月3日發(fā)表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影響因子：15.1）雜志上

淀粉樣蛋白是一種大腦功能的正常副產物，但在 CAA 和阿爾茨海默病中，這些小分子堆積并破壞大腦中的血管壁。受損的動脈會導致腦出血并導致認知障礙，但這種情況發(fā)生的機制尚不清楚。

先前的研究表明，邊界相關巨噬細胞（Border-associated macrophages，BAM 腦內血管周圍的免疫細胞）表面有 CD36 受體，可與 β-淀粉樣蛋白結合。事實證明，β-淀粉樣蛋白激活 CD36，觸發(fā)氧自由基的釋放，從而破壞動脈壁，抑制大腦中必要的血液流動。

“大腦通常能夠非常有效地清除淀粉樣蛋白，因為我們的血管幫助將其泵出大腦以保持健康。但我們發(fā)現(xiàn)，當 β-淀粉樣蛋白積累時，它會刺激邊界相關巨噬細胞，從而釋放大量有毒的自由基，”該研究的資深作者 Costantino Iadecola 博士說，他是 Feil Family 腦和心智研究所所長兼主席，也是威爾康奈爾醫(yī)學院的  Anne Parrish Titzell  神經(jīng)病學教授。

研究人員發(fā)現(xiàn)，自由基使大腦血管癱瘓。

“然后淀粉樣蛋白在血管壁的平滑肌中積累，這就阻礙了血管向大腦輸送血液的能力，” Iadecola 說，“不幸的結果是 CAA 和認知障礙。” 

該研究小組還包括共同通訊作者、Feil Family 腦和心理研究所神經(jīng)科學副教授 Laibaik Park 和第一作者、在該研究期間擔任威爾康奈爾醫(yī)學院訪問學者的 Ken Uekawa 博士。

從阿爾茨海默病合并  CAA 和認知障礙的臨床前模型開始，研究人員清除了邊界相關巨噬細胞中的 CD36。

"我們發(fā)現(xiàn)，清除邊界相關巨噬細胞中的 CD36 受體可改善血管功能，并減少血管周圍 β-淀粉樣蛋白的聚集。最重要的是，小鼠的認知功能得到了改善。”

研究人員還發(fā)現(xiàn)，沒有 CD36，巨噬細胞產生的活性氧自由基更少。

這些發(fā)現(xiàn)證明了邊界相關巨噬細胞在認知功能下降中發(fā)揮的新作用：β-淀粉樣蛋白誘導氧自由基的產生，損傷動脈，導致 β-淀粉樣蛋白沉積在動脈壁和認知功能下降。Iadecola 和他的同事得出結論，在邊界相關巨噬細胞中刪除 CD36 抑制了氧化應激，改善了神經(jīng)血管功能，促進了腦內 β-淀粉樣蛋白的清除，因此不會損傷動脈。

因此，靶向邊界相關巨噬細胞中的 CD36 可能有益于 CAA 和其他與血管淀粉樣蛋白積聚相關的疾病。例如，研究人員推測，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于找到治療淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）的方法。ARIA 是對用于治療輕度認知障礙和阿爾茨海默病患者的單克隆抗體藥物（如阿杜卡努單抗）的潛在嚴重反應。

在以最大劑量接受這種 β-淀粉樣蛋白免疫療法的患者中，有很大一部分在開始治療后發(fā)生了腦水腫或出血。目前，這些患者必須停藥，但拮抗 ARIA 可能會提高 β-淀粉樣蛋白免疫療法的成功率。

Iadecola 總結說：“在未來幾年完成我們的轉化工作后，我們希望確定阻斷腦巨噬細胞中的 CD36 或以其他方式操作它們是否可以消除接受免疫療法患者的 β-淀粉樣蛋白異常聚集。”

創(chuàng)立于1865年的康奈爾大學

參考文獻

Source：Cornell University

New culprit in amyloid beta buildup, neurodegeneration

Reference：

Uekawa, K., Hattori, Y., Ahn, S.J. et al. Border-associated macrophages promote cerebral amyloid angiopathy and cognitive impairment through vascular oxidative stress. Mol Neurodegeneration 18, 73 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00660-1

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       原文標題 : 淀粉樣蛋白積聚和神經(jīng)變性中新的罪魁禍首