前言

傳統(tǒng)腫瘤學臨床實踐依賴于群體平均受益，通常來自未經(jīng)選擇的患者的隨機臨床試驗，幾十年來一直是藥物批準的基石。習慣上，治療決定基于腫瘤起源器官。然而，隨著腫瘤基因組學研究的不斷深入，已經(jīng)證明了一個具有挑戰(zhàn)性的現(xiàn)實：單個腫瘤，特別是轉(zhuǎn)移性腫瘤，是異常復雜的。由于這種顯著的腫瘤異質(zhì)性，腫瘤的最佳治療需要針對個體進行定制。

因此，下一代的臨床試驗設(shè)計需要以患者為中心，即基于腫瘤生物標志物匹配患者的治療藥物；而不是以藥物為中心，即針對特定臨床試驗匹配患者。傳統(tǒng)的隨機、以藥物為中心的臨床試驗很重要，因為它們減弱了混雜因素的影響；然而，它們也很麻煩，成本高昂，需要大量患者證明其臨床益處。與未使用生物標志物選擇患者的臨床試驗相比，基于生物標志物的臨床試驗與改善的響應率、無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）相關(guān)。

多種新的臨床試驗設(shè)計，包括籃式和傘式試驗、平臺試驗和N/1患者中心研究，開始取代標準的I、II和III期方案，加速了藥物的評估和批準。此外，真實世界數(shù)據(jù)、數(shù)字應用程序和人工智能的利用，可能進一步加速這個進程。總的來說，臨床試驗目前的發(fā)展趨勢，已經(jīng)從以腫瘤類型為中心轉(zhuǎn)向基因?qū)�向和組織學不可知的試驗，以及基于個體生物標志物的創(chuàng)新自適應設(shè)計和個性化的組合治療策略。

傳統(tǒng)的臨床試驗設(shè)計

傳統(tǒng)的I期癌癥臨床試驗在相對較少的患者中評估研究藥物的安全性和活性。第二階段研究檢查療效（無隨機化）和毒性。III期隨機對照試驗比較了研究和標準治療的結(jié)果。第四階段試驗，也被稱為上市后監(jiān)測試驗，在監(jiān)管部門批準后評估藥物的安全性和有效性。研究藥物從I期到III期臨床試驗需要花費極高的成本，從數(shù)百萬美元到數(shù)十億美元。然而，從開始第一階段試驗到獲得FDA上市批準的時間近年來有所減少。2016年，據(jù)報道，這一時間跨度約為12年，但根據(jù)最近FDA的批準，這一時間可能短至5年。此外，雖然藥物傳統(tǒng)上是在三期隨機對照試驗后由FDA批準，但近年來，F(xiàn)DA批準藥物的時間變短，包括在具有顯著反應率的情況下，僅在I期試驗后就批準上市。

腫瘤隨機臨床試驗的成功率約為38%。批準的金標準試驗是盲法隨機研究，因為它最大限度地減少了偏差。然而，隨機試驗有其自身的局限性。例如，隨機試驗中的對照組通常是次優(yōu)的，有時由有效性很低的可用治療組成。例如，PD-1/PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中顯示出顯著的臨床益處，但在一些試驗中，這是因為與安慰劑相比進行的評估。此外，一些評估晚期NSCLC患者二線治療藥物的臨床試驗僅使用了具有適度臨床效益的化療藥物，例如多西他賽（NCT04427072）。最后，由于患者的基線特征、共病、獨特的腫瘤分子譜和微環(huán)境的巨大變異性，即使精心計劃的試驗也無法解釋隨機組之間的所有差異。因此，在藥物開發(fā)中人們采用了創(chuàng)新的試驗設(shè)計，這些設(shè)計可能效率更高，并解決以上的問題。

第一代精準臨床試驗

新設(shè)計包括多種類型的研究，主要包括籃式、傘式和平臺設(shè)計，以及其它的特殊設(shè)計。最近的數(shù)據(jù)表明，新一代的臨床試驗數(shù)量正在迅速增加。

籃子試驗

籃子試驗是評估針對常見泛癌基因缺陷藥物的組織不可知試驗。超過30種藥物正在籃子試驗中進行評估。使用籃子試驗的成功例子包括用于錯配修復缺陷/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（dMMR/MSI-H）腫瘤的pembrolizumab、用于含有NTRK融合腫瘤的entrectinib和larotrectinib，以及用于高腫瘤突變負荷（TMB-H）的pembrolizumab。

Pembrolizumab是第一個獲得FDA批準的腫瘤不可知藥物，該批準基于五項單臂試驗的結(jié)果（KEYNOTE-016，KEYNOTE-164，Keynon-012，KEYNOTE-028，KEYNOTE-158）。15種不同MSI-H/dMMR腫瘤類型的患者接受了Pembrollizumab治療�？陀^應答率（ORR）為39.6%，78%的應答者響應持續(xù)時間≥6個月。FDA對NTRK抑制劑larotrectinib的批準基于三項單臂臨床試驗（LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGAGE）。在三項試驗的55名患者（17種腫瘤類型）中，ORR為75%。

這些試驗招募了經(jīng)過大量治療的不同腫瘤類型患者，或標準治療已用盡的患者。此外，參與這些試驗的選定患者患有侵襲性癌癥，治療選擇有限。在此類患者中，預期后期的抗癌治療會產(chǎn)生較低的應答率，但在上述試驗中靶向治療的應答率明顯高于標準治療的預期。

跨腫瘤類型的基因組生物標志物的意義在于：對于許多腫瘤類型不會單獨研究的患者，可用于選擇主動免疫治療或基因?qū)�向治療的實施。此外，籃子試驗的局限性包括定義腫瘤驅(qū)動因素改變及其相互作用的分子復雜性，導致對靶向治療的耐藥性以及缺乏比較，一個特別的挑戰(zhàn)是不同腫瘤類型中某些分子改變的罕見性。

傘式試驗

傘形試驗評估了單一組織不同基因組/生物標志物亞組的多種治療方法。該設(shè)計的一個顯著優(yōu)點是同時評估多種不同治療方案對特定腫瘤類型的療效，從而解決患者間的異質(zhì)性。傘式設(shè)計要求準確選擇驅(qū)動因素和匹配的藥物。因此，開發(fā)具有高有效性和靈敏度的多重分析對于準確識別每個治療組的患者至關(guān)重要。

成功進行的傘式試驗包括肺癌患者的Lung-MAP和ALCHEMIST試驗，以及乳腺癌患者的I-SPY-2和plasmaMATCH試驗。Lung-MAP試驗旨在通過使用200種基因分子譜分析將患者與多個試驗子研究相匹配來提高入組效率，根據(jù)藥物性能添加或刪除藥物。在未接受免疫治療的晚期非小細胞肺癌患者中，將ipilimumab聯(lián)合nivolumab與改善的PFS或OS無關(guān)。durvalumab和tremelimumab的聯(lián)合治療在先前已進行免疫治療的晚期NSCLC患者中具有最小活性（ORR，7%）。

I-SPY-2的結(jié)果導致藥物開發(fā)加速，從1期研究無縫過渡到3期研究。此外，PlasmaMATCH研究表明，血源循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）分析可以有效地選擇晚期乳腺癌患者進行突變導向治療。

傘式試驗的局限性包括在罕見疾病中特別困難，因為分子亞群可能非常小，因此患者招募有限，試驗可能需要很長時間才能完成。此外，具有多個分子改變的患者可能有資格接受多個臂的治療。最后，多重生物標志物分析的開發(fā)和驗證比單一生物標志物更復雜。

平臺試驗

當在單一方案中評估多個假設(shè)時，主方案被視為平臺試驗，可以以較低的成本產(chǎn)生更快的結(jié)果。平臺試驗的設(shè)計可能高度可變，例如某些試驗結(jié)合了貝葉斯算法，該算法允許適應性決策，如在試驗運行時擴展或刪除研究臂。其對終點的評估是連續(xù)的，隨著每個患者的加入，數(shù)據(jù)被重新分析。

平臺試驗的缺點包括難以實施復雜的設(shè)計以及行政和后勤的復雜性。在大量患者中測試多個假設(shè)的選定試驗中，研究完成可能需要長期隨訪評估，有時會增加研究成本，盡管這些研究通常仍允許有效的藥物開發(fā)。統(tǒng)計分析的復雜性一直是一個重大挑戰(zhàn)，特別是在極端異質(zhì)患者群體的情況下。

2007年開始的IMPACT1試驗是第一個跨腫瘤類型的精準腫瘤學基因組驅(qū)動的平臺試驗。IMPACT1證明，在臨床試驗中，難治性癌癥患者可以成功地匹配到合適的靶向治療，與相同試驗中登記的未匹配患者相比，結(jié)果有所改善，具有更高的ORR（匹配16.4%  vs 非匹配5.4%，p<0.0001），更長的PFS（4.0月對2.8月，p<0.0001），以及更高的10年OS率（6%對1%，p<0.001）。繼IMPACT1研究之后，IMPACT2試驗于2014年啟動。IMPACT2是一項隨機臨床試驗，評估了腫瘤分子譜在晚期癌癥患者中選擇靶向治療的應用（NCT02152254）。在IMPACT2試驗中，與IMPACT1和其他精確腫瘤平臺試驗相比，患者被隨機分配接受基于腫瘤基因組改變分析選擇的治療。

其它平臺試驗還包括TAPUR、NCI-MATCH、DART和STAMPEDE等。目前已報告了TAPUR、NCI-MATCH和STAMPEDE試驗的選定治療組的結(jié)果，但其它多個治療組仍在評估中。這些平臺試驗的最終目標是作為單一方案的一部分，平行有效地評估多個治療組，從而降低成本，及時獲得療效和毒性數(shù)據(jù)。

Octupus試驗

Octupus試驗是一個完整的I/II期試驗，評估多種藥物與主干藥物的組合。例如QUIST-3.055研究，是一項IIb期對先前接受過免疫檢查點抑制劑治療的患者的聯(lián)合免疫療法研究，評估N-803與PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的不同組合的多因素研究。

QUILT-3.055研究的初步結(jié)果表明，IL-15受體激動劑N-803與各種檢查點抑制劑聯(lián)合使用，對先前在免疫治療中進展的不同腫瘤類型患者具有很好的療效。該研究設(shè)計能夠同時研究不同的治療組，從而可能識別出一種以上的有效藥物組合。

自適應設(shè)計

自適應設(shè)計使研究的動態(tài)發(fā)展成為可能，通過早期丟棄無效的試驗臂，增加患者隨機分組以獲得更有效的治療，同時根據(jù)實時臨床結(jié)果改進生物標志物選擇。因此，與傳統(tǒng)的隨機試驗相比，這些試驗需要更少的參與者和更短的隨訪時間。添加新臂同時去除效果不佳的試驗臂是一個顯著優(yōu)勢。然而，早期去除治療組可能存在局限性，包括缺乏關(guān)于安全性或其他次要結(jié)果的令人信服的數(shù)據(jù)。后勤復雜性和對及時、高質(zhì)量、密集的統(tǒng)計監(jiān)測的需求是適應性試驗中經(jīng)常遇到的挑戰(zhàn)。最后，不斷需要調(diào)整設(shè)計可能會使結(jié)果難以解釋。

近年來，自適應設(shè)計越來越多地應用于臨床試驗。適應性試驗的一個例子是I-SPY-2試驗，這是一項多中心、II期、隨機臨床試驗。該試驗包括多個治療組，與單獨標準治療相比，同時評估標準新輔助化療聯(lián)合創(chuàng)新藥物的療效。未被發(fā)現(xiàn)有效的治療組從研究中退出，而其他顯示出臨床益處的治療組正在推進。I-SPY-2是第一批評估在乳腺癌新輔助化療中添加免疫治療的試驗之一。與單獨的標準治療相比，在治療三陰性乳腺癌患者時添加Pembrolizumab導致病理完全應答率增加3倍（60%對22%）。這項試驗特別重要，因為它為患者在病程早期提供了新的治療方法。

無縫設(shè)計

伸縮式臨床試驗無縫地從I期過渡到II期和/或III期臨床試驗，從而將所有階段合并到單個試驗中。這種設(shè)計可以縮短藥物開發(fā)的時間，并顯著降低管理成本。無縫策略的其他優(yōu)勢包括：只選擇有前景的藥物用于后期試驗階段，同時放棄早期失敗的藥物；評估與其他治療藥物的組合；并在下一個試驗階段關(guān)注應答亞群。

除了復雜的設(shè)計，在使用無縫設(shè)計進行試驗時還面臨其它挑戰(zhàn)。例如，在完成研究所需的較長時間內(nèi)，情況可能會發(fā)生變化，實驗藥物可能會獲得監(jiān)管批準，而難以解釋結(jié)果。重要的是，將第一階段的數(shù)據(jù)納入第二階段和第三階段，特別是在反應和毒性方面，具有挑戰(zhàn)性，因為試驗是在第一階段和第二階段發(fā)生之前設(shè)計的。

GBM AGILE是一項多臂、無縫、II/III期平臺試驗。該試驗包括兩個階段；第一階段是貝葉斯自適應隨機篩選階段，根據(jù)與普通對照相比對OS的影響確定有效治療。該階段還評估臨床指征和生物標志物狀態(tài)，以確定治療最有希望的人群。第二階段使用固定隨機化來確認第一階段的結(jié)果。GBM AGILE試驗的意義在于識別生物標志物，預測在這種難治療患者群體中使用的創(chuàng)新藥物的益處。重要的是，本試驗采用無縫設(shè)計，以便及時確認所選治療的臨床益處，并為預后不良的患者提供額外的治療選擇。該研究結(jié)果正在等待中。

下一代精準臨床試驗

N-of-1試驗

在精準醫(yī)學的背景下，N-of-1試驗是以患者為中心的試驗，評估定制/個體化治療組合。結(jié)果通常與歷史或現(xiàn)實世界的結(jié)果數(shù)據(jù)進行比較。當評估匹配程度時，評估的是用于將患者與藥物匹配的算法策略，而不是藥物方案本身，因為后者因患者而異。N-of-1研究側(cè)重于通過個性化組合解決分子復雜和異質(zhì)性癌癥，優(yōu)化治療選擇。

I-PREDICT是第一個前瞻性試驗，該試驗評估了不同難治性腫瘤類型患者的個體化治療，最近評估了轉(zhuǎn)移性致命癌癥患者的治療。多學科分子腫瘤委員會定制多種藥物組合，通過腫瘤基因組分析、ctDNA分析、PD-L1表達、激素狀態(tài)以及TMB和MSI狀態(tài)評估，每個患者使用評分系統(tǒng)計算“匹配分數(shù)”。較高的“匹配分數(shù)”與較高的疾病控制、PFS和OS率相關(guān)。正在進行的N-of-1試驗正在評估不同腫瘤類型患者的新組合。此外，另一項WINTHER試驗是另一項N-of-1試驗，是第一項將患者引導到基于基因組學或轉(zhuǎn)錄組學的個性化治療組合的精準醫(yī)學研究。

家庭試驗

為了擴展遠程醫(yī)療技術(shù)，現(xiàn)在出現(xiàn)了一種創(chuàng)新的無站點臨床試驗設(shè)計。一些公司正在對癌癥患者和其他疾病患者進行家庭臨床試驗。這些試驗使無法出行和參加傳統(tǒng)的現(xiàn)場臨床試驗的患者能夠獲得藥物。此外，以家庭為基礎(chǔ)的試驗有助于患者招募，使更具代表性的患者群體能夠被納入，并通過讓患者在舒適的家中參與，潛在地提高注冊率。患者由廣泛的調(diào)查人員和家庭保健護士網(wǎng)絡(luò)護理，他們使用數(shù)字技術(shù)確保患者的健康，缺點可能包括不良事件監(jiān)測和治療反應不及時。

第一個基于家庭的腫瘤學試驗之一是評估alectinib在極罕見、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性實體瘤（Alpha-T，NCT04644315）中的療效和安全性。這是一項II期、單臂、組織不可知的試驗設(shè)計。研究人員可通過研究平臺請求訪問個別患者，患者必須愿意遵守研究程序，包括居家護理和流動護士探視。

小結(jié)

分子技術(shù)的顯著進步在十年前幾乎是不可想象的，現(xiàn)在已經(jīng)可以對腫瘤生物學進行深入的研究和患者治療的定制，這使得臨床試驗設(shè)計發(fā)生了一場革命。

最新的試驗設(shè)計創(chuàng)新與傳統(tǒng)試驗設(shè)計的根本區(qū)別在于，它們以患者為中心，藥物適應患者，而不是以藥物為中心，患者適應藥物試驗。新一代精準藥物試驗設(shè)計已經(jīng)產(chǎn)生了很好的應答率，最高的應答率，達到75%。N-of-1試驗也在難治性癌癥中產(chǎn)生了45%的應答率，這些試驗強調(diào)需要解決轉(zhuǎn)移性癌癥往往具有復雜的生物學基礎(chǔ)，并且每種癌癥可能是獨特的這一事實。

然而，新的試驗設(shè)計也仍然存在許多挑戰(zhàn)，包括確定哪些分子改變是驅(qū)動因素還是次要因素，以及如何協(xié)調(diào)以精準醫(yī)學患者為中心的模型與新藥監(jiān)管授權(quán)需求，以及如何以可驗證的方式有效而準確地利用多種新類型的試驗設(shè)計。這些問題的解決，將為癌癥患者以快速和高效的方式推動該領(lǐng)域向前發(fā)展。

參考文獻：

1.Clinical trial design in the era ofprecision medicine. Genome Med.2022; 14: 101.

       原文標題 : 下一代的臨床試驗設(shè)計