三、 真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的幾種情形

真實世界證據(jù)可以經(jīng)多種形式支持藥物研發(fā)，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)。任何以藥品注冊為目的的對于真實世界證據(jù)的使用都需要提前和監(jiān)管部門進行充分的溝通交流，以確保雙方對于研究目標(biāo)和方法學(xué)的認(rèn)識達成一致。

1 罕見病治療藥物

罕見病治療藥物臨床試驗除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰(zhàn)是對照的選擇，因為罕見病通常沒有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊列形成的真實世界數(shù)據(jù)就可以作為外部對照。

外部對照主要用于非隨機單臂試驗，可以是歷史的也可以是平行的。歷史外部對照以早先獲得的真實世界數(shù)據(jù)作為對照；平行外部對照則是將與單臂試驗同期開展的疾病登記數(shù)據(jù)作為對照。采用外部對照需注意考慮目標(biāo)人群的異質(zhì)性和可比性對真實世界證據(jù)的影響。

2修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍

對于已經(jīng)上市的藥物，經(jīng)過長期臨床實踐可能會發(fā)現(xiàn)有必要擴大適應(yīng)癥，通常情況下采用RCT支持?jǐn)U大適應(yīng)癥。但當(dāng)RCT不可行或生成的證據(jù)非最優(yōu)時，PCT則是一個很好的選擇。例如，臨床實踐發(fā)現(xiàn)一種用于治療糖尿病的新藥可能會使心血管疾�。ㄈ缧牧λソ撸┗颊邼撛讷@益，對此若采用RCT設(shè)計，會使研究對象招募極為困難，甚至面臨倫理問題，而采用PCT設(shè)計可能更具有可行性。

在兒童用藥領(lǐng)域，國內(nèi)臨床實踐中常有超說明書用藥的情況，利用真實世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴大也是藥物研發(fā)的一種策略。

利用真實世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥的一個典型案例是貝伐珠單抗（Bevacizumab），該藥是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。而真實世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項真實世界研究結(jié)果提供了強有力的支持證據(jù)。這三項研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。此外，相關(guān)真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

3上市后藥物的再評價

基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經(jīng)濟學(xué)效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

例如，某藥是目前已經(jīng)在全球50多個國家／地區(qū)獲得批準(zhǔn)的心血管藥物，對其開展的國際多中心臨床試驗中，由于中國亞組人群樣本量較小、心血管事件發(fā)生數(shù)有限，并且藥物暴露時間較短，導(dǎo)致中國人群的療效結(jié)果變異性較大。作為境外已上市且臨床急需藥物，為進一步明確該藥在中國患者中的療效，申請人計劃上市后開展一項前瞻性、觀察性、真實世界研究，以評價該藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對比單獨標(biāo)準(zhǔn)治療對患有心血管疾病的中國患者主要心血管事件的預(yù)防效果。

4中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)

在臨床上被廣泛長期使用卻未獲批準(zhǔn)上市的中藥醫(yī)院制劑是我國特有的現(xiàn)象。對于此類藥物的臨床研發(fā)，若能將真實世界研究與隨機對照臨床試驗相結(jié)合，將為中藥醫(yī)院制劑探索出科學(xué)可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)。

探索應(yīng)用真實世界證據(jù)支持中藥醫(yī)院制劑的研發(fā)策略有多種，圖2和圖3是可能路徑中的兩種。觀察性研究與RCT研究相結(jié)合的路徑如圖2所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，此階段應(yīng)盡可能地收集既往的與使用該藥品有關(guān)的真實世界數(shù)據(jù)，包括所有可能的協(xié)變量；制定數(shù)據(jù)清理規(guī)則；選擇可能的對照；對數(shù)據(jù)質(zhì)量進行評估；采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法進行全面詳細(xì)的分析。如果通過回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展前瞻性觀察性研究。由于有了第一階段的研究基礎(chǔ)，該階段可以將前瞻性觀察性研究設(shè)計的更加周密，包括數(shù)據(jù)的采集及其系統(tǒng)、數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)清理的規(guī)則、明確定義對照等。在前瞻性觀察性研究進展到某一時期，如果數(shù)據(jù)分析結(jié)果與回顧性觀察性研究結(jié)果一致，且繼續(xù)顯現(xiàn)出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有明顯獲益，可適時平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據(jù)較充分，也可以直接進行確證性RCT研究。從時間上看，RCT研究的周期被前瞻性觀察性研究所覆蓋，后者可以與RCT研究同時結(jié)束，也可在RCT研究結(jié)束后繼續(xù)延展一段時間，應(yīng)視真實世界證據(jù)是否充分而定。

圖2 中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之一

觀察性研究與PCT研究相結(jié)合的路徑如圖3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果得出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展PCT研究， PCT研究提供的證據(jù)可以用于支持其臨床有效性和安全性的評價。

圖3 中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之二

5指導(dǎo)臨床研究設(shè)計

利用真實世界證據(jù)指導(dǎo)臨床研究設(shè)計有著更現(xiàn)實的用途。例如，在上一節(jié)列舉的兩種中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑，都采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和有效性（Effectiveness）、以及與療效和有效性有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等等，為下一階段的研究設(shè)計提供了依據(jù)。更為普遍的，真實世界證據(jù)可為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)。

6精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群

精準(zhǔn)醫(yī)療旨在更好地預(yù)測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風(fēng)險，基于真實世界數(shù)據(jù)的真實世界證據(jù)為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了這種可能。例如，傳統(tǒng)臨床試驗因樣本量有限，往往在研究計劃中忽略或無暇顧及亞組效應(yīng)，使得潛在的治療應(yīng)答者或具有嚴(yán)重副作用的高風(fēng)險人群的重要信息不能充分體現(xiàn)，從而導(dǎo)致目標(biāo)人群失準(zhǔn)。通過對真實世界數(shù)據(jù)的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險，進而得到真實世界證據(jù)以支持更精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位。

對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標(biāo)記物的識別甚為關(guān)鍵。利用人群隊列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實世界數(shù)據(jù)，通過多種機器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。

四、 真實世界研究的基本設(shè)計

1實用臨床試驗

實用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial， PCT）又稱實操臨床試驗，是指盡可能接近臨床真實世界環(huán)境的臨床試驗，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。與RCT不同的是：PCT的干預(yù)既可以是標(biāo)準(zhǔn)化的，也可以是非標(biāo)準(zhǔn)化的；既可以采用隨機分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標(biāo)準(zhǔn)較寬泛，對目標(biāo)人群更具代表性；對干預(yù)結(jié)局的評價不局限于臨床有效性和安全性等。與觀察性研究所不同的是，PCT是干預(yù)性研究，盡管其干預(yù)的設(shè)計具有相當(dāng)?shù)撵`活性。

由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設(shè)計和統(tǒng)計分析較為復(fù)雜，所需的樣本量通常遠(yuǎn)超RCT設(shè)計。PCT如果采用隨機化方法將減小混雜因素等偏倚的影響從而提供穩(wěn)健的因果推斷。此外，PCT在大多數(shù)情況下不采用盲法，對于如何估計和糾正由此產(chǎn)生的檢測偏倚，需給予足夠的重視。由于是在更接近真實臨床實踐環(huán)境下開展的研究，與其它研究類型相比，PCT所獲得的證據(jù)被視為最好的且可行的真實世界證據(jù)。

2使用真實世界數(shù)據(jù)作為對照的單臂試驗

使用外部對照具有局限性，主要包括醫(yī)療環(huán)境不同，醫(yī)療技術(shù)隨時間變化，診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，結(jié)局測量不同，患者的基線水平不同，干預(yù)多樣化，數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證等等。這些局限使得研究對象的可比性、研究結(jié)果的精確性、研究結(jié)論的可靠性和外推性等均面臨挑戰(zhàn)。

為克服或減少這些局限，首先要確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實世界數(shù)據(jù)的相關(guān)質(zhì)量要求。其次，在設(shè)計方面，采用平行外部對照設(shè)計要優(yōu)于歷史對照，前瞻性平行外部對照可采用疾病登記模式，保障數(shù)據(jù)記錄盡可能完整、準(zhǔn)確。其三，在統(tǒng)計分析方面采用恰當(dāng)?shù)姆椒�，如合理利用傾向評分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬配對對照（Virtual Matched Control）方法等。

3 觀察性研究

觀察性研究所采集的數(shù)據(jù)無疑最接近真實世界，但其最主要的局限在于存在各種偏倚、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證、觀測和未觀測的混雜因素較難識別等，使得研究結(jié)論具有很大的不確定性。

觀察性研究所收集的數(shù)據(jù)是否適合產(chǎn)生真實世界證據(jù)，以支持監(jiān)管決策，關(guān)注要點包括：①數(shù)據(jù)特征是什么？（例如，相關(guān)終點的數(shù)據(jù)采集、記錄的一致性、是否有缺失數(shù)據(jù)的描述等）②研究設(shè)計和分析的特點是什么？（例如，有無合適的陽性對照？考慮到潛在未測混雜因素以及潛在測量變異性，非劣效設(shè)計是否適用？）③預(yù)先確定了何種敏感性分析和統(tǒng)計診斷方法對真實世界數(shù)據(jù)進行分析？

分析觀察性研究真實世界數(shù)據(jù)的關(guān)鍵技術(shù)是因果推斷。真實世界研究常用統(tǒng)計分析方法見附錄2。

五、 真實世界證據(jù)的評價

評價真實世界證據(jù)應(yīng)依從兩個主要原則：真實世界證據(jù)是否可以支持需要回答的科學(xué)問題；已有的真實世界數(shù)據(jù)是否可以通過科學(xué)的分析得到所需的真實世界證據(jù)。

1． 真實世界證據(jù)和其所支持的科學(xué)問題

在決定使用包括真實世界證據(jù)在內(nèi)的任何證據(jù)之前，首先應(yīng)明確需要回答的科學(xué)問題。例如，藥品上市后和其它藥品聯(lián)合使用的安全性考慮；已獲批產(chǎn)品的擴大適應(yīng)癥研究；為某單臂臨床試驗建立穩(wěn)健可靠的歷史對照等。此處應(yīng)考慮使用真實世界證據(jù)的初衷，是由于對應(yīng)的科學(xué)問題面向真實世界，還是由于雖然面向臨床研究但傳統(tǒng)臨床試驗無法有效實施。如果是后者，真實世界證據(jù)是否可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)臨床試驗，回答相同的問題并得到穩(wěn)健的結(jié)論，將是衡量真實世界證據(jù)應(yīng)用的重要準(zhǔn)則。

2． 如何從真實世界數(shù)據(jù)到真實世界證據(jù)

回答這一問題一般至少應(yīng)包括以下幾個顯著特征：①研究環(huán)境和數(shù)據(jù)采集接近真實世界，如更有代表性的目標(biāo)人群，符合臨床實踐的干預(yù)多樣化，干預(yù)的自然選擇等；②合適的對照；③更全面的效果評價；④有效的偏倚控制，如隨機化的使用，測量和評價方法的統(tǒng)一等；⑤恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數(shù)據(jù)處理、充分的敏感性分析等；⑥合理的結(jié)果解釋；⑦各利益相關(guān)方達成共識。

最后需要特別強調(diào)的是，所有與產(chǎn)生真實世界證據(jù)相關(guān)的研究設(shè)計、假設(shè)、以及具體定義，均應(yīng)事先在研究方案中明確闡述。同時，任何以藥品注冊為最終目的的對于真實世界數(shù)據(jù)和證據(jù)的使用，都需要提前與監(jiān)管部門進行充分的溝通交流，以確保雙方對于研究目標(biāo)和方法等的共識。事后補救的數(shù)據(jù)引用、定義、分析以及解釋，通常不被監(jiān)管決策所接納。