BCMA靶點熱度驟漲，第二大適應(yīng)癥競爭日趨激烈

藥物臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在國內(nèi)，多發(fā)性骨髓瘤及其對應(yīng)的BCMA靶點是CAR－T開發(fā)的另一個熱點。傳奇生物、恒潤達生、普瑞金、科濟制藥、馴鹿醫(yī)療紛紛在此布局，其中，傳奇生物已經(jīng)將藥物臨床試驗推進至II期，是為國內(nèi)同類中進展最快。

國內(nèi)獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的適應(yīng)癥和階段分布 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）

BCMA是一種僅表達于多發(fā)性骨髓瘤細胞，但不會在漿細胞和成熟B細胞表達或者低表達的特異性蛋白。多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。在2020年5月發(fā)布的《中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南（2020年修訂）》中，CAR－T療法首次被列入難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療方案。

2018年發(fā)布的國際骨髓瘤基金統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球約有75萬名多發(fā)性骨髓瘤患者。在我國，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率已超過急性白血病，約為十萬分之一。對比不同適應(yīng)癥的CAR－T療法臨床試驗中關(guān)于樣本大小的設(shè)計后可以發(fā)現(xiàn)，靶向BCMA治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR－T藥物臨床試驗需要入組患者數(shù)量普遍大于其他靶點和適應(yīng)癥的臨床試驗，這對原本就很難找到合適受試者的臨床試驗主辦方并不是好消息。

實際上，BCMA賽道下的幾家CAR－T開發(fā)企業(yè)，無論技術(shù)原理還是創(chuàng)新能力都比較比較接近。激烈競爭下，這些尚未實現(xiàn)盈利企業(yè)的融資能力差異在很大程度上將決定首個進入市場的商業(yè)化產(chǎn)品花落誰家，相信此次傳奇生物美股上市給一眾競爭者造成了不小的壓力。

據(jù)動脈網(wǎng)數(shù)據(jù)庫記載，恒潤達生自成立以來進行了3次外部融資，累計募資超過2億人民幣，投資機構(gòu)包括深創(chuàng)投、前海資本等；普瑞金曾于2017年公開過1次融資，從國家中小企業(yè)發(fā)展基金募集數(shù)千萬人民幣；馴鹿醫(yī)療則在今年3月公布了來自高瓴創(chuàng)投的6000萬美元工資。

免疫細胞治療的想象空間不止CAR－T

2020年1月，華大吉諾因宣布其“靶向新生抗原自體免疫T細胞注射液”臨床試驗申請獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗?zāi)�示許可，成為了國內(nèi)首個被批準開展注冊臨床試驗的腫瘤新生抗原細胞治療藥物。作為理論上有效性和安全性都優(yōu)于CAR－T的更加前沿的免疫細胞治療技術(shù)，腫瘤新生抗原近年來風頭正勁，一波又一波國內(nèi)技術(shù)團隊投身相關(guān)的探索性臨床研究，產(chǎn)出一系列喜人的臨床數(shù)據(jù)在全球腫瘤學會上展示，也贏得了早期投資機構(gòu)的關(guān)注。

此番華大吉諾因拿到國內(nèi)首個IND批件，無疑是腫瘤新生抗原藥物開發(fā)關(guān)鍵的階段性勝利。更令業(yè)界振奮的是，國家藥品審評中心批準華大吉諾因開展藥物臨床試驗的適應(yīng)癥為新生抗原陽性的晚期實體瘤。也即是說，這是一個泛瘤種的藥物臨床試驗。腫瘤新生抗原技術(shù)與CAR－T療法需要將靶點與適應(yīng)癥對應(yīng)不同，可以靈活地根據(jù)患者的具體情況，個性化地預(yù)測和定制新生抗原。跳出適應(yīng)癥的限制，華大吉諾因或?qū)⒏�容易招募受試者，達到臨床終點的概率也大大提高。

國內(nèi)獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的技術(shù)和階段分布  （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）

在腫瘤新生抗原技術(shù)巨大的光環(huán)之下，RAK細胞和TCR－T技術(shù)略顯暗淡，國內(nèi)卻早有在研產(chǎn)品跑進臨床試驗階段。據(jù)公示的試驗信息記載，RAK細胞臨床試驗由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院和寶日醫(yī)生物聯(lián)合申辦，在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院開展I期臨床試驗，適應(yīng)癥為腎癌，于2017年9月入組第一位患者。企查查顯示，寶日醫(yī)生物是日本TaKaRa BIO的全資子公司，后者收購了美國BD的克隆技術(shù)部門。

唯一獲得IND批件的TCR－T技術(shù)項目，是香雪精準申辦的TAEST16001注射液臨床試驗，用于治療以軟組織肉瘤為主的晚期惡性實體瘤。中藥注射液被限定使用、輔助用藥目錄出臺等多重因素下，許多中醫(yī)藥或者仿制藥見長的國內(nèi)藥企開始布局創(chuàng)新藥，香雪制藥也在這股趨勢下加入了免疫細胞治療藥物的研發(fā)。

為了這項臨床試驗，香雪制藥用了8年時間。2012年，香雪制藥內(nèi)部成立生命科學研究中心，并與中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院攜手創(chuàng)建聯(lián)合實驗室，孵化出香雪精準，5年斥資1．8億元資金用于TCR－T項目的推進。不過，由于并不具備相關(guān)的技術(shù)基礎(chǔ)，香雪制藥在設(shè)立香雪精準子公司的同時，也開放了大量環(huán)節(jié)的外部合作。例如，聯(lián)合賽萊拉、金域檢驗、達安基因發(fā)起廣州市生物產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，選定金斯瑞將作為細胞治療產(chǎn)品載體服務(wù)供應(yīng)商，提供質(zhì)粒與病毒的工藝開發(fā)、GMP質(zhì)粒病毒臨床樣本生產(chǎn)等。

在這一部分，我們看到，盡管更多的前沿技術(shù)打開了免疫細胞治療的想象空間，但無論腫瘤新生抗原，還是RAK細胞或者TCR－T技術(shù)，到最終成藥進入商業(yè)化的臨床用藥市場，都道阻且長。

小結(jié)

通過全文分析，我們或許可以發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)免疫細胞治療藥物臨床試驗中存在一些值得關(guān)注的趨勢：

1、盡管探索性臨床研究數(shù)量出現(xiàn)井噴，免疫細胞治療臨床試驗扎堆和模仿現(xiàn)象比較嚴重，自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護缺失可能造成負面影響；

2、適應(yīng)癥和疾病靶點相對集中，細分賽道中競爭壓力較大；

3、研究者發(fā)起的臨床研究數(shù)量龐大，但進入藥物臨床試驗者甚少；

4、更多企業(yè)嘗試從優(yōu)化生產(chǎn)工藝、重要設(shè)備與耗材國產(chǎn)化的角度建立競爭優(yōu)勢；

5、CAR－T技術(shù)之外，更為創(chuàng)新技術(shù)陸續(xù)落地臨床，為國內(nèi)免疫細胞治療市場注入活力。