“今年新冠肺炎疫情的爆發(fā)使人們非常關(guān)注我國新藥的研發(fā)進(jìn)展，大家對新藥的流程、技術(shù)等充滿了濃厚興趣�！�2020年7月，在同寫意主辦的第二屆全球生物醫(yī)藥前沿技術(shù)與政策法規(guī)大會上，同寫意新藥英才俱樂部副理事長、康寧杰瑞創(chuàng)始人徐霆博士向與會者表示，市場熱鬧的背后，是產(chǎn)業(yè)內(nèi)人士幾十年不斷的思考、突破與行動。

回看到35年前，我國對“新藥”的定義是“我國未生產(chǎn)過的藥品”。這一定義背后，是我國當(dāng)時缺醫(yī)少藥的現(xiàn)實情況。圍繞著當(dāng)時國情，一系列政策相繼出臺，使我國仿制藥行業(yè)取得了快速發(fā)展，也為保障廣大人民群眾的身體健康作出了重大貢獻(xiàn)。

35年后，業(yè)態(tài)轉(zhuǎn)型，歷經(jīng)2002年“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”到2015年“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”的多次定義更改，我國新藥的理念實現(xiàn)了從“中國新”到“全球新”的巨大轉(zhuǎn)變。

從以仿制為主走向仿創(chuàng)結(jié)合，我國新藥從“無”到“有”。這背后，是一致性評價、國家藥價談判、加速抗癌藥準(zhǔn)入等政策不斷取得實質(zhì)性進(jìn)展的結(jié)果。

體現(xiàn)在市場層面，則是生物醫(yī)藥企業(yè)展現(xiàn)的強(qiáng)勁“吸金”能力。根據(jù)動脈橙發(fā)布的《2020年H1全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)資本報告》，我國今年上半年，一級市場上生物醫(yī)藥領(lǐng)域融資總額達(dá)到247億元人民幣，融資事件數(shù)為104次，是資本押注最熱門的領(lǐng)域。從IPO來看，共有31個醫(yī)療健康項目登陸資本市場，其中，創(chuàng)新藥項目上市數(shù)量最多，為12個。

眾所周知，新藥研發(fā)的工作量就像大海撈針：兩千個分子，就會形成三萬六千個數(shù)據(jù)點，對一組靶點篩選一次，就要進(jìn)行三十萬次的試驗。耗時長、難度大，稍有不慎，多年的努力就會功虧一簣，新藥研發(fā)的路途可謂異常險阻。

站在21世紀(jì)新十年的開端，國產(chǎn)新藥研發(fā)將會往哪個方向走？行業(yè)目前有怎樣的思考？動脈網(wǎng)通過對大會嘉賓發(fā)言的整理，以及采集行業(yè)人士、投資機(jī)構(gòu)的意見后，梳理了以下三個趨勢。

1、中外聯(lián)合推進(jìn)FIC新藥項目研發(fā)成趨勢；

2、新藥臨床試驗朝數(shù)字化方向發(fā)展；

3、融資與研發(fā)對創(chuàng)新藥企具有同等重要地位。

＞＞＞＞

1、中外聯(lián)合推進(jìn)FIC新藥項目研發(fā)成趨勢。

新藥研發(fā)包括三種方式，分別是全球首創(chuàng)新藥模式（First－in－class，簡稱FIC新藥）、快速追蹤新藥模式（Fast follow）和Me－Only模式。其中，F(xiàn)IC新藥模式是新藥研發(fā)的最高級模式，即基于多年基礎(chǔ)研究的原始創(chuàng)新，是真正的多學(xué)科、投資高、周期長、風(fēng)險大的研發(fā)模式。

根據(jù)FDA定義，被授予First－in－class的藥物是指使用全新的、獨(dú)特的作用機(jī)制來治療某種疾病的藥物。這要求制藥企業(yè)在尋找靶點、確定靶點、優(yōu)化化合物后搶抓時間，開展研究；同時不斷挖掘產(chǎn)品，用更廣闊和完整的格局來評價產(chǎn)品。

據(jù)不完全統(tǒng)計，1999年到2018年的20年間，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)620個新藥，而被授予First－in－class資格的僅為194個，占比為31．3％。不僅如此，研發(fā)的資金需求和時間也成了重要的影響因素。醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域存在“雙十”定律一說，即一款創(chuàng)新藥的成功研發(fā)需耗費(fèi)10億美元，花費(fèi)10年時間。

研發(fā)本身已是困難，外部的壓力也很巨大。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在一個First－in－class上市之前，已有大批同類研究正在開展。因此，F(xiàn)irst－in－class的上市，不光需要研發(fā)團(tuán)隊的技術(shù)實力，還需要充足的市場機(jī)遇。

盡管有這么多的不確定因素，但從近年來的趨勢看，F(xiàn)IC市場正日益變得活躍起來。數(shù)據(jù)顯示，2009年到2018年，年均獲批的FIC新藥為12．7個，遠(yuǎn)高于1999年到2008年年均獲批FIC新藥的6．8個。而這背后，得益于新靶點、新技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用。無論是細(xì)胞療法、RNA療法，還是CRISPR基因編輯、KRAS抑制劑、PROTAC與AI技術(shù)，這些基礎(chǔ)科研所取得的成就正在推動更多首創(chuàng)新藥的誕生。

“我國在技術(shù)、人才和資本等方面與發(fā)達(dá)國家還存在一定欠缺，所以我國新藥的研發(fā)無法直接進(jìn)入以技術(shù)領(lǐng)先性創(chuàng)新為主的階段，必須先經(jīng)歷模仿性創(chuàng)新階段。”奕安濟(jì)世生物CDMO業(yè)務(wù)拓展總監(jiān)陳星在第二屆同寫意前沿技術(shù)大會會場告訴動脈網(wǎng)，我國FIC之路還存在許多困難之處。

如何應(yīng)對這一困難？與會專家給出的建議是可以立足國際來推進(jìn)FIC新藥開發(fā)。具體來說，在技術(shù)方面，F(xiàn)IC藥物開發(fā)的最大難點在于找對靶點，這需要強(qiáng)勁的基礎(chǔ)科研能力作為支撐，采取中外聯(lián)合的方式推進(jìn)項目，可以解決這一問題；在支付層面，國際市場的支付能力很大程度上依賴醫(yī)保，受制于醫(yī)�？刭M(fèi)等壓力，國際市場上擁有更加成熟的商業(yè)保險體系，或?qū)�為FIC新藥提供更具議價空間的出路。

“FIC新藥可幫助有實力、有潛力的制藥企業(yè)做大做強(qiáng)，為企業(yè)創(chuàng)造生存和發(fā)展的空間。雖然困難重重，但不可否認(rèn)的是，研發(fā)FIC新藥，將成為接下來國內(nèi)藥企重點關(guān)注甚至投身進(jìn)去的方向。”陳星表示。根據(jù)2014年《自然新藥發(fā)現(xiàn)》雜志的統(tǒng)計數(shù)字表明，第四個上市的同類藥物，只有FIC產(chǎn)品約10％的市場價值。

當(dāng)然，囿于First－in－class研發(fā)中的巨大困難，F(xiàn)ast follow也是藥企目前可選擇的重點方向。Fast follow模式為模仿性創(chuàng)新，即對First－in－class藥物的跟蹤性新藥研究，其中包括Me－too、Me－better、Me－worse和Me－best四種方式。Fast follow各種方式的共同特點為藥企基于不侵犯他人專利的情況下，在已有靶點的基礎(chǔ)上，對新藥進(jìn)行較大的分子結(jié)構(gòu)改造或修飾，尋找相同或相似的作用機(jī)制，從而研制具有新治療效果的新藥物。

Me－only則是一種特殊的First－in－class，與First－in－class的不同點在于，Me－only類的藥物由于獨(dú)特的構(gòu)效關(guān)系和機(jī)理，很難被Me－too，確保了藥物的長期盈利。但是缺點在于前期需要更加廣泛的立項，前期風(fēng)險很高。

＞＞＞＞

2、新藥臨床試驗朝數(shù)字化方向發(fā)展

今年新冠肺炎疫情的爆發(fā)給整個臨床試驗行業(yè)帶來了巨大的沖擊和挑戰(zhàn)，大量臨床試驗進(jìn)度受到影響。因社交距離被限制，臨床試驗過程的溝通和交流等環(huán)節(jié)搬到了線上。也由此，臨床試驗行業(yè)的數(shù)字化轉(zhuǎn)型再一次受到醫(yī)藥行業(yè)的重點關(guān)注。

無論是臨床試驗方案設(shè)計、研究中心選擇和啟動，還是受試者招募、實驗數(shù)據(jù)分析等，數(shù)字化技術(shù)在本次疫情期間都參與了進(jìn)來。以受試者招募為例，受試者使用可穿戴設(shè)備參與到臨床試驗當(dāng)中，對于研究者來說可以通過移動互聯(lián)網(wǎng)與受試者進(jìn)行溝通。

“數(shù)字化應(yīng)用中，以患者為中心的原則不能改變，所有的應(yīng)用一定要確保受試者的人身和隱私安全�！碧�美醫(yī)療科技臨床運(yùn)營醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人龍建晶博士在第二屆同寫意前沿技術(shù)大會分論壇四“創(chuàng)新臨床研發(fā)－加速新藥上市”的會場上表示，臨床實驗數(shù)字化必將成為未來新常態(tài)，其能為行業(yè)帶來更多的可能。比如在傳統(tǒng)臨床實驗條件下無法參與臨床實驗的特殊人群有機(jī)會參與到臨床實驗當(dāng)中，信息化和技術(shù)化手段能夠提升實驗的效率等。

數(shù)字化臨床實驗有很多應(yīng)用場景，以兩個小的應(yīng)用場景為例。一是電子執(zhí)行統(tǒng)計，受疫情影響，大量受試者無法按時來到實驗室，統(tǒng)計師便無法進(jìn)行統(tǒng)計，很多臨床試驗啟動的進(jìn)度都不得不推遲。這種情況下，電子執(zhí)行統(tǒng)計實現(xiàn)了遠(yuǎn)程執(zhí)行統(tǒng)計的可能。

二是風(fēng)險監(jiān)察，通過數(shù)字化手段將不同來源的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，能控制風(fēng)險，保證臨床試驗質(zhì)量。例如糖尿病患者把可穿戴式血糖監(jiān)控儀戴在胳膊或者后背上，實時檢測血糖水平的變化，基于臨床試驗的嚴(yán)謹(jǐn)性，對數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)質(zhì)量都有非常嚴(yán)格的要求。

通常，新藥研發(fā)中光臨床試驗就分為三期，涉及千人以上的隨機(jī)對照實驗通常需要3到7年的時間才能完成。人數(shù)規(guī)模多，不可控風(fēng)險也高。在美國，參與臨床試驗的人不到5％，這部分人還存在無法長期堅持的問題，平均退出率高達(dá)30％。據(jù)2015年一項分析顯示，將近1／5的試驗由于參與人數(shù)不足而過早關(guān)閉，不少試驗最終耗費(fèi)的時間是原定計劃的2倍甚至3倍。而退出試驗的核心原因與必須前往某個實地參與試驗有關(guān)。

受此情況影響，藥品研發(fā)的潛在附加成本非常高昂。因此，如果能夠保證參與臨床試驗的志愿者可以保證完成實驗，那么將有可能大大節(jié)省藥物研發(fā)周期及資金成本。龍建晶博士認(rèn)為，通過遠(yuǎn)程臨床試驗可以讓更多受試者參與進(jìn)來，并擴(kuò)大受試者地理分布區(qū)域，患者群體更加多樣化。

但任何一項創(chuàng)新應(yīng)用都有新挑戰(zhàn)，數(shù)字臨床試驗面臨的挑戰(zhàn)首先包括臨床機(jī)構(gòu)和授權(quán)�！皞鹘y(tǒng)的臨床試驗是一個相對閉環(huán)的體系，如何在更加開放的體系當(dāng)中實現(xiàn)數(shù)據(jù)收集、患者管理、遠(yuǎn)程監(jiān)察，這個需要監(jiān)管部門、產(chǎn)業(yè)人士、研究者共同探索�！饼埥ňР┦勘硎�。

＞＞＞＞

3、融資與研發(fā)對創(chuàng)新藥企具有同等重要地位。

一般情況下，研發(fā)一種仿制藥需要五年左右時間，而研發(fā)一種新藥少則需要十年，多則需要幾十年。創(chuàng)新藥企面臨研發(fā)成本高、風(fēng)險大、回報周期長等難題。

以恒瑞醫(yī)藥為例，該藥企2018年的研發(fā)人數(shù)為3100人，研發(fā)支出高達(dá)26．7億元，該藥企每年投入的科研經(jīng)費(fèi)達(dá)到了企業(yè)營收的8％到10％。可見，如果沒有足夠的資本，藥企的新藥研發(fā)進(jìn)程可能難以持續(xù)下去。

“我國大部分藥企都是中小型企業(yè)，在研發(fā)投入方面存在較大的難度。一旦投入巨額資金進(jìn)去，項目失敗，損失會非常慘重�！背颗d創(chuàng)投投資經(jīng)理黃屹博士在第二屆同寫意前沿技術(shù)大會分論壇七“新藥項目投融資與交易合作”的會場上表示，對于創(chuàng)新藥企來說，融資重要性其實和研發(fā)具有同等地位，“但是我們好多科學(xué)家往往重視前半段，對后半段不重視，也不了解�！�

那藥企應(yīng)該何時啟動融資？一般來說，生物醫(yī)藥企業(yè)平均融資的間隔大概是15到20個月（大藥企和中小型藥企會存在一定差異，該時間間隔為一般情況），所以創(chuàng)新藥企業(yè)在確定融資計劃的時候需結(jié)合現(xiàn)金流的狀況，提前9到12個月，來預(yù)估需要融多少規(guī)模的資金，并確定融資前后的現(xiàn)金能夠支撐多久。

有了融資計劃后，接下來便是如何找到投資機(jī)構(gòu)。大多數(shù)創(chuàng)新藥企過于低調(diào)，這是由于科學(xué)家都習(xí)慣專心做項目，等項目推進(jìn)到有數(shù)據(jù)后，就認(rèn)為會有投資人或機(jī)構(gòu)來投資。但其實多數(shù)的投資機(jī)構(gòu)一年至少要看幾百個項目，在這些項目里面，投資機(jī)構(gòu)也會優(yōu)中選優(yōu)。二是等到融資時，藥企創(chuàng)始人也是剛與投資人見面，缺乏足夠的時間來充分交流，因此對各自的團(tuán)隊和項目經(jīng)驗的了解沒辦法足夠深入。

因此，創(chuàng)新藥企要在適當(dāng)場合保持一定的活躍度。首先是企業(yè)的官方網(wǎng)站或官方公號要有一些公司的基本情況介紹，并要做到長期更新，這樣能方便對企業(yè)感興趣的潛在投資人第一時間了解公司情況。二是要多參加學(xué)術(shù)交流活動，包括行業(yè)會議、商業(yè)會議等，適當(dāng)?shù)嘏c業(yè)內(nèi)人士交流，留下好印象，也能得到更多行業(yè)動態(tài)消息。三是可以關(guān)注行業(yè)媒體去了解投資機(jī)構(gòu)動態(tài)，以及建立聯(lián)系，也可以抽機(jī)會去拜訪一下投資人，或者在行業(yè)媒體平臺發(fā)表一些專業(yè)見解。

“一級市場有點像談戀愛，大家講門當(dāng)戶對�！秉S屹博士表示，藥企要增加對投資機(jī)構(gòu)的日常接觸和了解，要知道感興趣的投資機(jī)構(gòu)主要投哪些階段，對醫(yī)療細(xì)分領(lǐng)域有何偏好，比如有的投資機(jī)構(gòu)只投資藥企，不投醫(yī)療器械和醫(yī)療服務(wù)企業(yè)�！鞍�括是人民幣還是美元，投資習(xí)慣是領(lǐng)投還是跟投，投資的規(guī)模、決策的流程，藥企創(chuàng)始人心里一定要有數(shù)�！辈粌H如此，創(chuàng)新藥企創(chuàng)始人也要對自己所處細(xì)分賽道的情況有清楚的了解，除了技術(shù)，臨床需求、公司短板都是投資機(jī)構(gòu)所關(guān)注的核心問題。

在融資過程中，融資的材料必不可少。作為門面，BP（商業(yè)計劃書）要十分清晰地介紹公司在做什么、如何做、為什么做等問題。交流過程中，藥企創(chuàng)始人也要精煉地將融資后的計劃表達(dá)出來，給到投資機(jī)構(gòu)足夠的信任。

不可否認(rèn)的是，對投資機(jī)構(gòu)來講，獲得超額回報是其投資的本質(zhì)。但是，面臨長期燒錢、風(fēng)險巨大的新藥研發(fā)，資本的力量不容低估。而對于投資方來講，在諸如細(xì)胞治療和基因治療、單細(xì)胞、“抗體＋平臺”、靶向RNA治療、Protec等技術(shù)拐點的背后，是爆發(fā)式的市場增長機(jī)會。也就是說，新藥能否研發(fā)成功并上市，其本質(zhì)是對技術(shù)、資本等各要素整合能力的考驗，也是企業(yè)和資方共擔(dān)風(fēng)險、互利共贏的合作游戲。

＞＞＞＞

寫在最后

據(jù)CDE（國家藥監(jiān)局藥審中心）數(shù)據(jù)顯示，2020年上半年，NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）共批進(jìn)口加國產(chǎn)新藥31個（按照注冊分類1類、國內(nèi)首次獲批的進(jìn)口藥、中藥新藥及按照新藥程序申報的生物制品2、15類統(tǒng)計）；其中15個新藥被納入優(yōu)先審評審批，加速獲批上市。

而到今年下半年，國產(chǎn)創(chuàng)新藥即將進(jìn)入密集上市期。根據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫預(yù)測，將有11款重磅新藥獲批，其中包括7款國產(chǎn)創(chuàng)新藥。我們有理由堅信，在監(jiān)管部門、產(chǎn)業(yè)人士、資本機(jī)構(gòu)等共同努力下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥正邁進(jìn)黃金十年。

作者：胡煊