癌細(xì)胞休眠與胚胎滯育

如今,在 Catherine O'Brien 教授領(lǐng)導(dǎo)的這項新研究中,研究人員將結(jié)直腸癌 (CRC) 患者衍生模型、高復(fù)雜性慢病毒條形碼、下一代測序 (NGS) 技術(shù)以及數(shù)學(xué)建模結(jié)合起來,以識別和描述化療反應(yīng)中的耐藥持久性 (DTP) 狀態(tài)。

圖 | 研究模式(來源:Cell)

研究人員在細(xì)胞培養(yǎng)皿中培養(yǎng)人類結(jié)直腸癌細(xì)胞,并對其進行化療處理。他們發(fā)現(xiàn),在化療之后,所有的癌細(xì)胞處于緩慢分裂狀態(tài),在這種狀態(tài)下,它們的代謝幾乎停止,不需要營養(yǎng)也能存活。并且,只要化療藥物留在培養(yǎng)皿中,癌細(xì)胞就會保持這種低能耗狀態(tài)。

通過掃描和識別這些細(xì)胞條形碼,研究人員發(fā)現(xiàn),進入 DTP 狀態(tài)并在治療停止后復(fù)發(fā)的腫瘤沒有喪失克隆復(fù)雜性。這意味著,所有的癌細(xì)胞都具有進入 DTP 狀態(tài)的能力,而不僅僅是此前所認(rèn)為的 —— 一個小的、具有耐藥性基因的癌細(xì)胞亞群。

圖 | 細(xì)胞條形碼分析顯示,化療后的腫瘤沒有喪失克隆復(fù)雜性(來源:cell)

研究團隊進一步探究了癌細(xì)胞進入 DTP 狀態(tài)的具體機制。十分有趣的是,研究人員發(fā)現(xiàn),那些進入 DTPs 狀態(tài)的癌細(xì)胞表現(xiàn)出與滯育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和功能特征。

值得一提的是,胚胎滯育是一種由不利的環(huán)境條件觸發(fā)的、暫停胚胎發(fā)育的可逆狀態(tài)。在自然界中,超過 100 種哺乳動物會采取胚胎滯育的策略,從而在極端環(huán)境條件下,如高溫、低溫或缺乏食物,將胚胎安全保存在體內(nèi)。

圖 | DTP 狀態(tài)下的癌細(xì)胞表現(xiàn)出與胚胎滯育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和功能特征(來源:cell)

對此,Catherine O'Brien 教授表示:“為了生存,所有的癌細(xì)胞都以一種協(xié)調(diào)的方式進入 DTP 狀態(tài)。令人驚訝的是,癌細(xì)胞在嚴(yán)酷的化療環(huán)境下能夠采取了滯育的胚胎生存策略 ——即使人類似乎失去了這種策略,但癌細(xì)胞依然能夠劫持這種進化上保存下來的生存策略以促進自身存活。”

新的癌癥治療策略——殺死“冬眠前的熊”

更有意思的是,當(dāng)談及為什么會將癌細(xì)胞休眠與胚胎滯育聯(lián)系起來時,Catherine O'Brien 回憶道稱:三年前,她在聽一個關(guān)于驅(qū)動老鼠胚胎中這種生存策略的細(xì)胞機制的演講時,突然有了靈感 —— 癌細(xì)胞會不會劫持這種生存機制從而在化療中存活下來?

隨后,Catherine O'Brien 聯(lián)系了演講者、本研究的通訊作者之一、多倫多西奈山醫(yī)院的研究員 Ramalho-Santos。O'Brien 將化療誘導(dǎo)的緩慢分裂狀態(tài)下的癌細(xì)胞基因表達(dá)圖譜與 Ramalho-Santos 實驗室中暫停的小鼠胚胎進行了比較,發(fā)現(xiàn)它們驚人地相似。

胚胎滯育的一個關(guān)鍵特征是一種叫做自噬的細(xì)胞過程。新的研究發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞利用同樣的自噬機制進入休眠狀態(tài),逃避化療的破壞。當(dāng)自噬被抑制時,研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞無法進入冬眠狀態(tài),并被化療有效殺死。

圖 | CPT-11 誘導(dǎo)的滯育樣 DTP 狀態(tài)通過自噬的上調(diào)來維持(來源:cell)

瑪格麗特公主癌癥中心的科學(xué)家 Aaron Schimmer 將這種機制描述為 “熊在冬天冬眠”。他表示,了解這一機制可以讓我們更深入了解為什么有些人對化療反應(yīng)不佳 —— 他們的癌細(xì)胞可能正在 “冬眠”。

不僅如此,這一關(guān)于癌細(xì)胞如何從化療中逃避死亡的新見解,指向了一種令人興奮的潛在癌癥治療方法,即旨在抑制這種類似冬眠的機制。

總而言之,這項研究表明:在受到生存威脅時,例如面對化療,所有的癌細(xì)胞 —— 而不僅僅是某個或一部分癌細(xì)胞 —— 都可以進入緩慢代謝和緩慢分裂的狀態(tài) (DTP),從而應(yīng)對不利環(huán)境。然后,在威脅過去之后,它們會醒來,開始快速增殖

通過以這種協(xié)調(diào)的方式進入和離開休眠狀態(tài),癌細(xì)胞可以扛過一輪化療,并獲得足夠的時間來獲得對額外化療的耐藥性。與此同時,這也提示了一個新的癌癥治療策略,阻止癌細(xì)胞進入 DTP 狀態(tài),將它們一網(wǎng)打盡!

“我們從來都不知道癌細(xì)胞就像冬眠的熊,這給了我們一個獨特的治療機會,”Catherine O'Brien 說道,“我們需要在癌細(xì)胞獲得導(dǎo)致耐藥性的基因突變之前,在它們處于這種緩慢循環(huán)的脆弱狀態(tài)時鎖定它們,讓它們不冬眠,以免醒來后意外地回來�！�