治療滲透率僅1％，獲證前期獲資本熱捧

除了患病人群龐大外，二尖瓣市場(chǎng)的另一大特點(diǎn)是疾病治療的滲透率不足。由于缺乏有效的治療方法和商業(yè)化產(chǎn)品，以及二尖瓣本身的特性造成的高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，2019年，全球僅不到1％的二尖瓣反流患者接受了手術(shù)治療。

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣治療或許可以改寫二尖瓣疾病滲透率不足的現(xiàn)狀。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)（Transcatheter Mitral Valve Repair，TMVR）是一種基于導(dǎo)管的技術(shù)通過不涉及開胸手術(shù)的介入手術(shù)修復(fù)二尖瓣。二尖瓣置換（Transcatheter Mitral ValveImplant，TMVI）則是指不通過開胸手術(shù)的介入手術(shù)植入新的二尖瓣。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)或置換已經(jīng)成為兩種治療不可進(jìn)行手術(shù)或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的嚴(yán)重MR患者潛在的替代治療方案。

規(guī)模龐大但滲透不足的二尖瓣市場(chǎng)現(xiàn)實(shí)出巨大的增長潛力，根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)計(jì)，隨著二尖瓣修復(fù)和置換的市場(chǎng)需求不斷增加以及創(chuàng)新性的二尖瓣介入技術(shù)，預(yù)計(jì)到2030年，全球的二尖瓣介入市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到174億美元（約人民幣1170億元），最終將增加到全球TAVR市場(chǎng)的三到四倍。

隨著技術(shù)不斷更新迭代，一個(gè)明顯的趨勢(shì)是那些能夠解決這些臨床局限的產(chǎn)品將最大程度受益于二尖瓣廣大但尚未被滿足的醫(yī)療臨床需求。這也是為什么投資機(jī)構(gòu)都愿意押注經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣產(chǎn)品。

而融資頻繁發(fā)生在2020年下半年到2021年這段時(shí)間則是因?yàn)檫@個(gè)時(shí)期正是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣獲證前的關(guān)口。雅培的二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品在FDA獲批了7年后，終于在2020年6月獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。下半年后國內(nèi)多家企業(yè)在經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣臨床試驗(yàn)方面也取得了不小的進(jìn)展。

有業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì)，二尖瓣的市場(chǎng)將是TAVR市場(chǎng)的三倍這一估算在中國市場(chǎng)其實(shí)算被低估了。因?yàn)橹袊�的主�?dòng)脈瓣膜疾病發(fā)病率其實(shí)低于國外，但是二尖瓣疾病的發(fā)病率很高。所以我們預(yù)測(cè)未來二尖瓣市場(chǎng)肯定是大于TAVR市場(chǎng)數(shù)倍。

FDA僅批準(zhǔn)一款產(chǎn)品，二尖瓣產(chǎn)品仍處早期

二尖瓣領(lǐng)域龐大的市場(chǎng)潛力吸引了雅培、愛德華生命科學(xué)、美敦力、微創(chuàng)醫(yī)療、藍(lán)帆醫(yī)療等一眾醫(yī)療器械巨頭，同時(shí)這個(gè)領(lǐng)域還有無數(shù)創(chuàng)業(yè)公司聚集。但到今天為止，有全球主要市場(chǎng)入場(chǎng)券在手的僅有雅培。

全球只有六款已獲批的二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品和一款獲批上市的二尖瓣置換產(chǎn)品。只有雅培的緣對(duì)緣修復(fù)產(chǎn)品同時(shí)獲得了FDA、中國藥監(jiān)局和CE認(rèn)證。

全球介入二尖瓣產(chǎn)品商業(yè)化情況

二尖瓣領(lǐng)域產(chǎn)品開發(fā)較難，同時(shí)上市產(chǎn)品也較少，主要是因?yàn)槎�尖瓣的結(jié)構(gòu)和位置決定了介入產(chǎn)品開發(fā)存在更高難度，產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)也還有諸多難點(diǎn)需突破。

首先是因?yàn)槎�尖瓣治療具有�?fù)雜性。二尖瓣疾病的病因常常涉及無效瓣膜、其他心血管衰竭或心血管損壞的綜合影響。因此，二尖瓣疾病的治療更加復(fù)雜。

從二尖瓣的位置和結(jié)構(gòu)上看，二尖瓣的位置（位于左心房和左心室之間）以及二尖瓣瓣環(huán)的增加了準(zhǔn)備放置人工瓣膜的難度，并對(duì)輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提出了更高的要求。與主動(dòng)脈相比，二尖瓣受到較高的左心室收縮壓，因而也更容易發(fā)生結(jié)構(gòu)性的損傷，故需要提高耐用性。二尖瓣瓣環(huán)較大，在二尖瓣置換和修復(fù)中可能需要植入較大型的支架，但大型支架有可能帶來阻塞左心室流出以及形成血栓等不利影響。因此在支架上也需要更好的設(shè)計(jì)。從形狀上看，二尖瓣瓣環(huán)的馬鞍形狀增加了在尺寸和放置位置方面的挑戰(zhàn)，因此可能導(dǎo)致在二尖瓣修復(fù)和置換手術(shù)中出現(xiàn)并發(fā)癥增加的設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)。

從解決這些問題的技術(shù)路線上看，TMVR和TMVI是兩大主要方向。其中，TMVR按照技術(shù)原理可以分為下列幾類：①經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣二尖瓣修復(fù)術(shù)；②經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形術(shù)，包括直接瓣環(huán)成形術(shù)和間接瓣環(huán)成形術(shù)；③經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣人工腱索植入；④心室瓣環(huán)重構(gòu)術(shù)。目前二尖瓣修復(fù)手術(shù)已經(jīng)趨向成熟，各類修復(fù)術(shù)的死亡率在1％左右，五年再手術(shù)率均在10％以下，復(fù)發(fā)率也在20％以下，安全性和有效性都達(dá)到了較高的標(biāo)準(zhǔn)。TMVI的風(fēng)險(xiǎn)更高。

目前全球主要的醫(yī)療巨頭包括雅培、愛德華生命科學(xué)、美敦力采取的策略都是置換和修復(fù)產(chǎn)品同時(shí)布局。

未來市場(chǎng)上將會(huì)以置換產(chǎn)品為主還是修復(fù)產(chǎn)品為主，一位投資人表示：“我們傾向于認(rèn)為未來依然是修復(fù)是主流，主要原因是我們從心外科的手術(shù)上看，修復(fù)手術(shù)的比例遠(yuǎn)高于置換。修復(fù)高于置換是因?yàn)槎�尖瓣所處的位置太特殊了，整體血壓也是全室最高的點(diǎn)，介入產(chǎn)品的固定和著陸難度也很高�！�

從入路方式上看，二尖瓣修復(fù)和置換選擇經(jīng)心尖入路還是經(jīng)股入路也是一大產(chǎn)品區(qū)分緯度。在經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈置換（TAVR）中，經(jīng)股入路安全性更高，成為大部分患者的首選。但是在二尖瓣中，入路方式是選擇經(jīng)股還是經(jīng)心尖還需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

對(duì)比來看，經(jīng)股入路侵害性相對(duì)較低，但對(duì)于醫(yī)生的操作技術(shù)水平要求很高，同時(shí)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上對(duì)于輸送系統(tǒng)的要求也更高。經(jīng)心尖入路，縮短了手術(shù)入路，手術(shù)時(shí)間大大縮小，醫(yī)生學(xué)習(xí)曲線短、醫(yī)生操作更直接、穩(wěn)定。

為了在二尖瓣置換／修復(fù)領(lǐng)域有更大的突破，目前還有多款二尖瓣修復(fù)和置換產(chǎn)品正在開發(fā)中。

外資壟斷且加大發(fā)力，國內(nèi)企業(yè)如何突圍

雖然經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣商業(yè)化晚于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣，但整個(gè)市場(chǎng)的競(jìng)爭激烈程度絲毫不亞于主動(dòng)脈瓣市場(chǎng)，個(gè)個(gè)厲兵秣馬，來勢(shì)洶洶。

國內(nèi)主要在研二尖瓣產(chǎn)品

目前國內(nèi)市場(chǎng)的有實(shí)力的參與者可以分為三類：一類是以雅培、愛德華生命科學(xué)為代表的全球醫(yī)療器械巨頭；第二類是專注于二尖瓣領(lǐng)域的初創(chuàng)企業(yè)，例如捍宇醫(yī)療、紐脈醫(yī)療；第三類國內(nèi)瓣膜領(lǐng)域的上市企業(yè)，例如微創(chuàng)心通、啟明醫(yī)療、沛嘉醫(yī)療，這些企業(yè)在主動(dòng)脈瓣領(lǐng)域已經(jīng)取得商業(yè)化進(jìn)展。

在這個(gè)剛剛起步的市場(chǎng)中，雅培和愛德華生命科學(xué)現(xiàn)階段占據(jù)上風(fēng)。雅培的MitraClip2008年上市，至今仍然是美國市場(chǎng)上唯一批準(zhǔn)的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品。MitraClip已成為雅培結(jié)構(gòu)性心臟業(yè)務(wù)增長的主要?jiǎng)恿�。根�?jù)JP Morgan的數(shù)據(jù)，MitraClip在2019年帶來了約6．9億美元的銷售額，到2020年應(yīng)該會(huì)帶來約6．7億美元的收入。同時(shí)，雅培的整個(gè)結(jié)構(gòu)性心臟業(yè)務(wù)在2019年實(shí)現(xiàn)了約14億美元的收入。

在瓣膜領(lǐng)域依靠主動(dòng)脈瓣膜取得成功的愛德華生命科學(xué)也沒有忽視二尖瓣賽道，目前已經(jīng)推出了經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)系統(tǒng)Pascal。在JP Morgan演講中，愛德華董事長CEO毛賽麟（Michael Mussallem）強(qiáng)調(diào)了二尖瓣和三尖瓣的機(jī)會(huì)。在上個(gè)月公布公司2020年財(cái)報(bào)時(shí)，他預(yù)計(jì)，到2021年，全球經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣或三尖瓣治療（TMTT）的總銷售額將增加一倍左右。

二尖瓣領(lǐng)域新進(jìn)的巨頭還包括波士頓科學(xué)，2018年，波士頓科學(xué)以3．25億美元收購了Millipede，后者產(chǎn)品用于二尖瓣反流微創(chuàng)手術(shù)介入治療。

值得關(guān)注的另一類公司是國內(nèi)的創(chuàng)業(yè)公司，例如捍宇醫(yī)療、紐脈醫(yī)療。國內(nèi)的創(chuàng)業(yè)公司臨床進(jìn)展快速，有一定技術(shù)沉淀，執(zhí)行力強(qiáng)，掌握了國內(nèi)主要的臨床專家資源，有望發(fā)展為瓣膜領(lǐng)域極具競(jìng)爭力的公司。

捍宇醫(yī)療在3月19日完成了全球首個(gè)經(jīng)心尖二尖瓣夾合器ValveClamp的上市前臨床研究階段最后一例病人的入組，產(chǎn)品預(yù)計(jì)或于明年上市。紐脈醫(yī)療的二尖瓣置換系統(tǒng)Mi－thos?在2021年2月3日正式進(jìn)入注冊(cè)臨床研究。

但值得注意的是，目前國內(nèi)的創(chuàng)業(yè)企業(yè)也有模仿雅培、愛德華生命科學(xué)的二尖瓣產(chǎn)品。雅培的MitraClip專利已經(jīng)過期，國內(nèi)企業(yè)仿制問題不大。但愛德華生命科學(xué)的PASCAL還在專利保護(hù)期，如果完全仿制，會(huì)存在潛在的IP風(fēng)險(xiǎn)。

第三類公司是在TAVR領(lǐng)域擁有商業(yè)化產(chǎn)品的公司，以微創(chuàng)心通、沛嘉醫(yī)療、啟明醫(yī)療為主。

微創(chuàng)心通在二尖瓣市場(chǎng)方面的策略是自主研發(fā)和海外并購的結(jié)合，在海外合作方面，微創(chuàng)心通投資了4C Medical及ValCare，兩家公司均專注于二尖瓣及三尖瓣醫(yī)療器械研發(fā)。4C Medical 開發(fā)的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換系統(tǒng)，具有完全可重新捕獲、可回收的特點(diǎn)。

沛嘉醫(yī)療在二尖瓣領(lǐng)域也有進(jìn)展。2020年12月，沛嘉和HighLife簽署經(jīng)房間隔二尖瓣置換產(chǎn)品的許可和技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議。根據(jù)此協(xié)議，Highlife將向沛嘉醫(yī)療授予其正在開發(fā)的TMVR專利產(chǎn)品的獨(dú)占許可，沛嘉醫(yī)療有權(quán)在大中華區(qū)生產(chǎn)、開發(fā)和銷售這些產(chǎn)品，HighLife開發(fā)的TMVR技術(shù)采用經(jīng)房間隔入路治療二尖瓣反流患者，目前正在三大洲20多個(gè)研究中心進(jìn)行國際臨床試驗(yàn)。在自主研發(fā)的產(chǎn)品方面，2020年12月4日，沛嘉成功開展二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品的階段性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。該產(chǎn)品運(yùn)用全新專利技術(shù)經(jīng)房間隔治療二尖瓣反流。

啟明醫(yī)療在2020年5月同Opus Medical Therapies達(dá)成合作，共同開發(fā)、生產(chǎn)和銷售經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)及經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換術(shù)的產(chǎn)品。此外，德晉醫(yī)療和啟明醫(yī)療同屬于德諾醫(yī)療平臺(tái)，德晉醫(yī)療在二尖瓣領(lǐng)域研發(fā)了二尖瓣經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)產(chǎn)品——MitralStitch?二尖瓣瓣膜修復(fù)系統(tǒng)。

現(xiàn)階段，二尖瓣領(lǐng)域產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)還尚未公布，接下來，如何在產(chǎn)品上創(chuàng)新，滿足臨床需求，降低風(fēng)險(xiǎn)是二尖瓣領(lǐng)域主要的競(jìng)爭點(diǎn)。

一定程度上看，隨著TAVR領(lǐng)域格局已定，多家公司完成IPO，二尖瓣領(lǐng)域變得擁擠，行業(yè)內(nèi)的關(guān)注度甚至已經(jīng)開始外溢到三尖瓣領(lǐng)域。

三尖瓣反流（TR）指的是三尖瓣無法完全打開，導(dǎo)致心臟收縮期血液從右心室倒流到右心房得情況。2019年，全球三尖瓣反流患者人數(shù)達(dá)4960萬，2015年至2019年的年復(fù)合增長率為2．1％，2019年，中國三尖瓣反流患者人數(shù)達(dá)到910萬人，然而，由于針對(duì)三尖瓣疾病開發(fā)有效治療方法的難度較高，且手術(shù)中挑戰(zhàn)較多，迄今為止，歐洲僅有三種商業(yè)化的三尖瓣TTV修復(fù)產(chǎn)品，且該三種產(chǎn)品均未在美國或中國獲得批準(zhǔn)。

值得期待的是，二尖瓣和三尖瓣在結(jié)構(gòu)上有些相似之處。右心室的幾何形狀及特征變化可直接影響三尖瓣反流，而二尖瓣反流在很大程度上受左心室的幾何形狀及特性影響。因此也有研究表明有可能將某些二尖瓣修復(fù)和治療技術(shù)用于治療三尖瓣疾病。

愛德華生命科學(xué)CEO毛賽麟（Michael Mussallem）認(rèn)為：到2025年全球TMTT的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到30億美元，而且還會(huì)顯著增長。毛賽麟認(rèn)為，就患者人數(shù)而言，三尖瓣的市場(chǎng)規(guī)模將與二尖瓣的規(guī)模相當(dāng)。

但是有業(yè)內(nèi)人士表示，三尖瓣比起二尖瓣和主動(dòng)脈瓣膜，關(guān)鍵在于三尖瓣的市場(chǎng)規(guī)模還有很大的不確定性。三尖瓣的發(fā)病率如果是由于嚴(yán)重末期心衰導(dǎo)致，那么隨著主動(dòng)脈瓣和二尖瓣市場(chǎng)的漸漸發(fā)展，三尖瓣領(lǐng)域的病人將會(huì)越來越少。所以它的市場(chǎng)未來不一定有二尖瓣和主動(dòng)脈瓣這么廣闊的想象空間。

盡管在二尖瓣、三尖瓣領(lǐng)域，還有很多可見的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，它們都集中在技術(shù)方面，但對(duì)于技術(shù)難題，我們可以保持樂觀。但正如克利夫蘭所說： “在技術(shù)方面，我一直是一個(gè)樂于助人的樂觀主義者。我從來不敢反對(duì)它，因?yàn)榭雌饋�，一批擁有足夠風(fēng)險(xiǎn)資本的精明工程師幾乎可以克服一切�！�

作者：楊雪