前言

有越來越多的證據(jù)表明，與女性相比，一些癌癥類型在男性的總發(fā)病率和死亡率較高。非生殖組織的癌癥發(fā)生在男性中的頻率更高，死亡率幾乎是女性的兩倍。

正常的男性和女性發(fā)育在性染色體和非性染色體的影響下，在性類固醇激素的作用下發(fā)生分化，而性激素也影響非生殖性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展的有多種因素，首先，吸煙占2014年美國癌癥死亡人數(shù)的30％，其中男性占62％，女性占38％。第二，肥胖導(dǎo)致了5．5－20％的癌癥，而男性患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。以體重指數(shù)≥30 kg／m2的標(biāo)準(zhǔn)衡量，男性和女性患所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)分別高出33％和22％。第三個(gè)因素是炎癥，與肥胖密切相關(guān)，在男性中比女性更常見。

了解男性和女性在癌癥發(fā)生發(fā)展中的差異是合理管理和治療病人的核心。從而能夠根據(jù)性別將患者納入治療設(shè)計(jì)并定制最優(yōu)的癌癥治療方案。

性染色體與疾病

性別差異的中心是性染色體，X和Y，它們編碼女性和男性之間的核心遺傳差異。

典型XY男性和XX女性在基因表達(dá)上有著根本的差異。男性從母親那里繼承X染色體，從父親那里繼承Y染色體。女性從每個(gè)父母那里各繼承一條X染色體，但只完全表達(dá)一條染色體，稱為活躍X染色體（Xa）。

由于女性的X染色體失活（XCI）過程通常是隨機(jī)的，因此女性體內(nèi)的細(xì)胞是具有母系或父系X染色體的嵌合體。所以，女性的細(xì)胞可能表達(dá)不同的X基因庫，這與男性X基因表達(dá)的唯一母體來源形成對比。例如，具有有害的隱性X連鎖基因突變的女性，由于嵌合體而不是在所有細(xì)胞中表達(dá)，相比男性的強(qiáng)制性表達(dá)更有利。

此外，與男性相比，XCI導(dǎo)致女性X染色體甲基化水平過高。XI的啟動子甲基化以維持XI特異性轉(zhuǎn)錄（XIST）的沉默，這種甲基化可能發(fā)生在沉默基因的啟動子上，也可能發(fā)生在染色體基因的其它位置從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。因此，在女性Xa基因啟動子甲基化處于較高的風(fēng)險(xiǎn)。

性別與腫瘤免疫

先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與癌癥如何在性別和年齡的影響下相互作用是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。免疫介導(dǎo)的識別、消除癌細(xì)胞的關(guān)鍵因素在性別之間存在差異，這可能會影響疾病的結(jié)局。成年女性的免疫反應(yīng)通常比男性更為強(qiáng)烈，總的來說，女性比男性更善于增加有益的急性炎癥免疫反應(yīng)。

在某種程度上，這是由于低生理水平的雌激素刺激急性炎癥細(xì)胞因子IL－6和TNF產(chǎn)生的結(jié)果，它們在感染控制中起著積極的作用。相反，高水平的雌激素會抑制這些細(xì)胞因子的表達(dá)，睪酮也能降低TNF的水平�？偟膩碚f，女性比男性更能有效地解決感染，這與持續(xù)暴露于慢性感染相關(guān)炎癥而產(chǎn)生的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相對應(yīng)。

值得注意的是，對癌癥的免疫防御能力隨著年齡的增長而下降，這在性別上是不同的。隨著年齡的增長，男性和女性的T細(xì)胞數(shù)量都會減少，但老年男性的T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量減少更明顯。

性染色體影響癌癥免疫防御

性染色體影響先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體富含免疫抑制的修復(fù)基因，與抗炎的M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞特征相符。M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與腫瘤血管化增強(qiáng)、腫瘤免疫抑制和化療反應(yīng)預(yù)后差相關(guān)。因此，在男性中靶向M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可能是加強(qiáng)癌癥治療的有效方法。

在參與先天免疫和適應(yīng)性免疫的約50個(gè)X連鎖基因中，F(xiàn)OXP3是免疫抑制性的Treg的特征性標(biāo)志。FOXP3是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，對Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能至關(guān)重要。

X－連鎖Toll樣受體8（TLR8）在Treg細(xì)胞生物學(xué)中也起著核心作用，Treg細(xì)胞中TLR8的激活損害免疫抑制。在機(jī)制上，TLR8信號選擇性地抑制Treg細(xì)胞的葡萄糖攝取，觸發(fā)其衰老。靶向Treg細(xì)胞降低了對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制，TLR8激動劑作為新的癌癥免疫療法有望成為男性的有效抗癌藥物。

X連鎖免疫基因也決定了性別差異對感染和慢性炎癥的抵抗力。在2018年新增的1810萬非生殖性癌癥病例中，男性的發(fā)病率是女性的兩倍。澳大利亞的一項(xiàng)研究表明，男性對因感染導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)也比女性高，具體來說，在癌癥診斷的第一年內(nèi)，膿毒癥的發(fā)病率較高，并且與男性患者的死亡率顯著增高相關(guān)。這可能也是肺癌和黑色素瘤手術(shù)后女性生存率高于男性的一個(gè)原因。女性對膿毒癥的保護(hù)與女性X基因庫的優(yōu)勢有關(guān)。進(jìn)一步研究不同性別感染和敗血癥的易感性，有望為合理的治療干預(yù)提供機(jī)會。

免疫調(diào)節(jié)的性別差異

X－連鎖基因TLR7在B細(xì)胞和髓系細(xì)胞中的表達(dá)，TLR7在雄性小鼠細(xì)胞中的表達(dá)高于雌性小鼠，這歸因于母本X染色體的甲基化水平較低。而相比之下，女性要么表達(dá)其母親的低甲基化拷貝，要么表達(dá)其父親的高甲基化X染色體基因，整體表現(xiàn)出比男性更低的基因表達(dá)水平。值得注意的是，在人類中，女性體內(nèi)循環(huán)的CD4＋T細(xì)胞數(shù)量高于同等年齡的男性，盡管CD4＋T細(xì)胞水平隨著年齡的增長而下降。

TLR8基因的表達(dá)也存在明顯的性別差異，TLR8在人類免疫細(xì)胞中受p53的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。這種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)水平由人類TLR8啟動子的單核苷酸多態(tài)性控制，而女性X染色體嵌合狀態(tài)似乎會影響這種單核苷酸多態(tài)性，從而乎影響TLR8的表達(dá)。

腫瘤免疫治療的性別差異

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

增強(qiáng)對腫瘤的免疫力是新一輪免疫療法的核心，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）被設(shè)計(jì)用于對在逃避免疫監(jiān)視的腫瘤重新激發(fā)免疫反應(yīng)。對ICIs（如PD－1、PDL－1和CTLA－4的抑制劑）反應(yīng)顯著的性別差異在個(gè)別癌癥類型的分析中非常明顯。