與男性相比，抗PD－1或抗PD－L1治療可使NSCLC女性患者總體生存率和緩解率提高。與之相反，在結直腸癌，男性個體生存期比女性顯著延長。對于皮膚黑色素瘤，在七個臨床試驗中，有六個試驗中男性對ICI治療（單獨或聯(lián)合抗PD－1或抗CTLA－4）的總體存活率高于女性。

此外，對ICIs反應中性別差異的確定需要納入免疫和分子特征，并調(diào)整混雜因素，包括種族、吸煙狀況、腫瘤分期、組織學類型、腫瘤純度和診斷年齡。在以前的研究中，癌癥類型和治療方法的聯(lián)合使用導致無法得出明確的結論，包括入組足夠數(shù)量的女性也是最基本的。在許多研究中，女性代表性不足可能是一個問題。

性別對微生物群的影響也與ICI反應有關。在糞便細菌多樣性升高的情況下，包括小鼠模型和黑色素瘤患者用ICIs治療的生存結果更好，而這些群落在健康女性中更高。與此相關的是，女性比男性更可能服用抗生素，而且劑量更高。在主要診斷為黑色素瘤或NSCLC的癌癥患者中，在ICI給藥前1個月內(nèi)給予抗生素可降低50％的死亡率。

放療和化療

癌癥放療和化療和治療效果和毒性反應也存在性別差異。與男性相比，女性食管鱗狀細胞癌的放射治療顯著延長了其生存期。然而，在這種癌癥類型中，女性的心臟毒性明顯低于男性。同樣，在接受頭顱放射治療的幼兒中，女孩的智商損傷比男孩大。顯然有必要擴大這些研究，并確保這一基本治療在兩性之間得到優(yōu)化。

在一系列癌癥治療中，女性的化療毒性也明顯大于男性。通常情況下，與男性相比，女性的毒性更大，服用的劑量更少。與男性相比，女性化療毒性更大的原因是清除緩慢。女性患者往往比男性患者年齡更大（至少對于結直腸癌而言），預示著更脆弱。

有證據(jù)表明，女性比男性對化療的反應存活時間更長，這一點體現(xiàn)在四個主要類別：DNA交聯(lián)烷基化劑、抗代謝藥、抗有絲分裂藥和抗癌抗生素。使用烷基化鉑劑、嘧啶抗代謝藥和蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合治療的食管胃癌患者的女性總體生存率明顯提高；抗有絲分裂藥物紫杉醇治療的非小細胞肺癌，女性比男性有適度的無進展生存期優(yōu)勢；烷基化劑替莫唑胺延長了女性膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存期。

將性別因素納入腫瘤藥物開發(fā)

在藥物研發(fā)中，從一開始就將患者性別納入新療法的開發(fā)中將是有利的。為了從這些治療中獲得最佳的效益，應將四個關鍵性差異納入未來的藥物開發(fā)策略中。

第一個是由于藥物消除遲緩而導致的女性藥代動力學較男性慢。這是由于腎臟和轉運蛋白中藥物代謝酶表達的性別差異所致。

第二個差異涉及不同性別間化療和其他外源藥物的不同流出率。在雌性小鼠中，回腸粘膜和肝臟中ABCB1泵（MDR1）的表達受晝夜節(jié)律的影響大于雄性，這會影響其表達的幅度和持續(xù)時間。這表明女性在這些節(jié)律方面同步給藥可能提高療效并減少毒性。

第三個差異由于不同的身體組成和生理而影響功效�；�于體表面積的標準給藥方案沒有考慮重要的性別差異。如女性的脂肪含量比男性高10％，血漿容量高10％，器官灌注量也比男性高。

第四個考慮是靶向兩性間具有差異的細胞群體。男性腫瘤中單核細胞來源抑制細胞的水平高于女性，這阻礙了腫瘤免疫，男性尤其受益于抗代謝藥物（例如5－氟尿嘧啶）。相比之下，女性粒細胞來源抑制細胞的循環(huán)水平高于男性，女性受益于IL－1通路阻斷（例如利洛納塞），以對抗免疫抑制并延長生存。了解男性和女性之間不同癌癥敏感性的基礎，對于獲得有效的抗癌治療是至關重要的。

小結

癌癥中的性別差異是不可否認的，并伴隨著復雜的相互作用因素而出現(xiàn)。一切的基礎都是內(nèi)在的遺傳差異，以及重疊的表觀遺傳改變和性激素的影響。總體而言，女性的免疫防御能力強于男性，這就提出了一些重要的問題。例如，女性免疫能力相對更強，接受免疫治療會比男性產(chǎn)生更大的促進作用，但在自身免疫方面是否會產(chǎn)生更大的風險呢？另外，免疫能力較差的男性是否會對治療產(chǎn)生更顯著的反應，因為他們較低的起點提供了更大的擴展能力？此外，提高免疫的能力是否轉化為以性別依賴的方式減少慢性炎癥？

進一步深入了解腫瘤免疫治療中性別差異的機制，在腫瘤藥物開發(fā)中納入性別因素的考量，將有助于我們回答以上問題，從而可以更有針對性的制定治療策略，實現(xiàn)男性和女性腫瘤免疫治療的最佳結果。

參考文獻：

1． Sex disparities matter in cancer development and therapy． Nat Rev Cancer． 2021 Jun； 21（6）： 393–407．