藥物遞送一直是醫(yī)藥研發(fā)中永恒不變的話題，無論是化藥還是生物藥，幾乎所有醫(yī)藥都會面臨藥物遞送的問題，藥物遞送不僅影響最終藥物發(fā)揮藥效的作用，甚至成為決定藥物研發(fā)成敗的關(guān)鍵點。

例如，在基因治療領(lǐng)域，AAV病毒載體的構(gòu)建是業(yè)內(nèi)公認制約整個產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸�；�因治療領(lǐng)先藥企輝大基因楊輝博士曾在受訪中提到，規(guī)�；�工業(yè)級別病毒載體包裝生產(chǎn)是限制中國基因治療產(chǎn)業(yè)化進程的重要因素，想要實現(xiàn)基因治療產(chǎn)業(yè)從研發(fā)到落地工業(yè)級別的生產(chǎn)，就需要成熟的病毒工藝開發(fā)技術(shù)。

當然，除了基因治療，小分子藥、大分子藥都離不開對遞送技術(shù)的依賴，從體外微針注射遞送小分子化學藥劑，再到用脂質(zhì)體（LNP）包裹大分子藥物體內(nèi)遞送，醫(yī)藥領(lǐng)域中的遞送系統(tǒng)的無處不在。甚至，醫(yī)療產(chǎn)業(yè)也獨立分支出了專注于遞送技術(shù)服務(wù)的CDMO賽道。

2020年，位于美國馬薩諸塞州的生物技術(shù)公司Codiak登陸納斯達克，成為美股市場首家專注于外泌體的上市藥企，而外泌體正是一種天然存在的遞送結(jié)構(gòu)，Codiak通過定向改造外泌體使其具備特定運載功能，成為能夠遞送小分子、RNA、蛋白質(zhì)等物質(zhì)在內(nèi)的“天然”載體；同年，成立僅一年的腺病毒載體基因治療公司Taysha Gene Therapies也宣布登陸納斯達克，公司以特有的腺病毒為載體遞送基因藥物去治療GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥，獲得了FDA在該病癥上的孤兒藥和罕見兒科疾病指定用藥。

2021年，基于脂質(zhì)體（LNP）運載mRNA藥物的生物技術(shù)公司Verve Therapeutics宣布IPO，旗下LNP－mRNA基因療法將用于治療動脈粥樣硬化性心血管疾�。ˋCSVD）。

遞送技術(shù)已經(jīng)成為醫(yī)療產(chǎn)業(yè)中不可或缺的一環(huán)，但是遞送技術(shù)產(chǎn)業(yè)全貌究竟是怎樣的？目前，藥物研發(fā)領(lǐng)域到底有哪些前沿的遞送技術(shù)，各自孰優(yōu)孰劣？又在醫(yī)藥研發(fā)中發(fā)揮著怎樣的作用？作者采訪了中國醫(yī)藥遞送技術(shù)領(lǐng)域10余家前沿藥企創(chuàng)始人，以及整理了大量遞送技術(shù)相關(guān)文獻資料，為讀者梳理出整個遞送技術(shù)產(chǎn)業(yè)全貌。

藥物遞送發(fā)展史：伴隨需求提升下的技術(shù)升級

在臨床上，藥物遞送至關(guān)重要，不僅僅是將藥物送到病變部位那么簡單，實際上藥物遞送系統(tǒng)主要承載著四大核心功能：藥物靶向、藥物控釋、促進藥物吸收、增強藥物屬性。其中，“促進藥物吸收”和“藥物靶向”是臨床藥物研發(fā)中需求最旺盛的兩個方向。當然遞送系統(tǒng)的功能往往不是單一存在的，而是多種功能并存共同作用。

例如，各類載體制劑能夠?qū)崿F(xiàn)“促進藥物吸收”的作用，將一些本來難以直接穿越進入細胞內(nèi)部的藥物，通過各種載體表面修飾，增加藥物穿透特定生物屏障（如血腦屏障、細胞膜）的能力，提高藥效。同時，一些載體也能通過特定設(shè)計幫助藥物實現(xiàn)“藥物控釋”，比如通過控制脂質(zhì)體的載藥量和釋放速度，能夠在保證療效的前提下降低藥物副作用。

另外，“藥物控釋”在一些慢病管理、眼病治療等領(lǐng)域需求比較大。以濕性老年性黃斑病變（wAMD）為例，現(xiàn)階段治療最大的痛點是需要長年頻繁地進行抗VEGF藥物眼內(nèi)注射， 絕大多數(shù)患者都因為順應(yīng)性問題而放棄治療，最終導致視力降低甚至失明。艾伯維（abbvie）、再生元 （Regeneron）、羅氏（Roche）等公司均在布局針對wAMD的長效藥物控釋系統(tǒng)。 藥物遞送系統(tǒng)平臺公司科凝生物（Pleryon Therapeutics）自主研發(fā)的動態(tài)孔徑調(diào)控緩釋系統(tǒng)，能夠精準調(diào)控蛋白藥物的緩釋時間及曲線，實現(xiàn)抗VEGF藥物在眼內(nèi)長達六個月的緩釋。

除了促進藥物吸收、幫助藥物控釋，偶聯(lián)靶向遞送技術(shù)則可以根據(jù)偶聯(lián)分子的不同實現(xiàn)更多不同的功能，例如連接聚乙二醇分子（PEG）可以增加藥物分子的穩(wěn)定性，連接單抗／多肽增加藥物分子的靶向性等等。相較而言，偶聯(lián)遞送技術(shù)能夠操作的空間更大，實現(xiàn)的功能更多，面向的遞送內(nèi)容物也更多樣。

1971年，意外發(fā)現(xiàn)似膜結(jié)構(gòu)，脂質(zhì)體（LNP）率先登上遞送舞臺

1959年，人類在電鏡下首次看到了細胞膜的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)；2年后，英國生物學家Alec Douglas Bangham和美國科學家R． W． Horne用經(jīng)過負染的磷脂調(diào)試電子顯微鏡時，在電鏡下觀察到磷脂形成了類似細胞質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)，這成為未來脂質(zhì)體（LNP）誕生的雛形。

隨后到1971年，英國科學家Gregoriadis等人首次將脂質(zhì)體（LNP）用作藥物載體，制成治療制劑。從此，脂質(zhì)體（LNP）作為一種新型藥物載體登上新藥研發(fā)的舞臺。

由于脂質(zhì)體（LNP）可采用冷凍干燥法制成凍干粉保存，只有當脂膜成分和裝載藥物接觸到水環(huán)境時才會形成脂質(zhì)體（LNP），這種獨特的系統(tǒng)讓脂質(zhì)體（LNP）成為目前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中使用最多、應(yīng)用最廣的藥物載體。

1977年，基因治療需求下，催生病毒載體

病毒載體因其本身具備感染細胞的能力，可將自身遺傳物質(zhì)（DNA／RNA）突破細胞膜植入到被感染細胞內(nèi)部，再借助細胞內(nèi)部原始的轉(zhuǎn)錄翻譯工具組，實現(xiàn)病毒自身遺傳物質(zhì)的復(fù)制和繁殖。借助這套天然存在的工作機制，讓科學家們看到了病毒作為遞送載體的巨大潛力。

1977年，科學家們首度實現(xiàn)了以病毒作為載體運送“基因藥物”到哺乳動物細胞中表達，將目標基因用以病毒外殼包裝，借助病毒自身的感染機制，遞送至靶細胞內(nèi)部，最終完成“藥物”遞送。

病毒載體的出現(xiàn)，正是基因治療概念提出后的第5年，距離DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)過去24年。從歷史的進程中，我們不難發(fā)現(xiàn)，病毒載體更多是作為基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展中的一環(huán)而被應(yīng)用，與此同期發(fā)展的還有DNA重組技術(shù)、PCR技術(shù)等，共同奠定了基因治療領(lǐng)域的發(fā)展。

至今，病毒載體最大的應(yīng)用場景還是在遞送核酸藥物（基因治療）領(lǐng)域，市面上70％至80％的基因治療方案依舊需要通過病毒載體完成。而借助病毒本身靶向毒性作用的溶瘤病毒則發(fā)展成為另一大子賽道。

2013年，天然遞送載體“外囊泡（EVs）”步入產(chǎn)業(yè)研究

細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是細胞釋放的微小囊泡，其中含蛋白質(zhì)、miRNA等生物學活性分子。外囊泡（EVs）曾被視作細胞的“垃圾袋”，用于清除不必要的大分子，后發(fā)現(xiàn)外囊泡（EVs）表面擁有識別靶細胞的蛋白信號分子，靶細胞可以通過受體配體結(jié)合或胞吞作用攝入EVs從而改變細胞的生理病理狀態(tài)，成為細胞間信號互通的運載體，用于細胞間通訊。

2013年，美國科學家James E． Rothman、Randy W． Schekman和美籍德國科學家Thomas C． Sudhof因發(fā)現(xiàn)細胞外囊泡（EVs）運輸調(diào)控機制而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。同年，美國再生醫(yī)學公司Aegle Therapeutics成立，成為歷史上首家圍繞外囊泡（EVs）進行產(chǎn)業(yè)開發(fā)的藥企。

外囊泡（EVs）因其天然的材料運輸特性、固有的長期循環(huán)能力、出色的生物相容性，而今已被視為最具潛力的藥物遞送載體，適合遞送各種化學物質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸和基因治療劑。同時，外囊泡（EVs）藥物遞送還具有穿越血腦屏障等優(yōu)勢。

圍繞外囊泡（EVs）的遞送潛力，2015年美國生物制藥公司Codiak成立，這是歷史上第一家將外囊泡（EVs）作為遞送載體進行藥物開發(fā)的生物技術(shù)公司。Codiak自主開發(fā)工程化外泌體，在外泌體腔內(nèi)搭載具有特定治療作用的藥物，將其選擇性遞送至腫瘤微環(huán)境中的特定細胞。

藥物遞送全景圖：從遞送載體到靶向藥物

在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，藥物遞送系統(tǒng)并非只有藥物載體一種形式，其遞送系統(tǒng)的功能也并非僅限于將藥物遞送到靶標部位那么簡單。為了更系統(tǒng)地了解藥物遞送體系，我們通過整理公開資料以及對業(yè)內(nèi)從業(yè)者深度訪談，將藥物遞送系統(tǒng)進行了如下劃分：

如圖所示，我們將藥物遞送系統(tǒng)首先劃分為了體外遞送和體內(nèi)遞送兩大類型，其中體外遞送不是本文主要研究方向，本文研究主要還是圍繞藥物的各種體內(nèi)遞送方式展開。作者進一步將體內(nèi)藥物遞送進行細分，分為了載體制劑遞送和偶聯(lián)靶向遞送兩種形式。

載體制劑遞送代表的是需要通過獨立載體包裝后進行的藥物遞送，例如用以外囊泡為代表的天然載體、脂質(zhì)體（LNP）為代表的人工微球、膠束為代表的分子聚合物，以及病毒載體等將藥物搭載進載體腔內(nèi)實現(xiàn)藥物分子遞送；偶聯(lián)靶向遞送則代指那些將靶向分子與藥物分子通過化學鍵偶聯(lián)起來形成創(chuàng)新藥，這些藥物自開發(fā)出來本身就具備靶向遞送的能力，例如核酸載體藥物、ADC藥物等等。

本文將對這幾種遞送載體／藥物進行盤點，對比其運載特點，并分析應(yīng)用場景的差異化。

1載體制劑遞送：從人工設(shè)計到改造天然載體，遞送功能愈發(fā)完善

三大常用遞送載體功能對比

脂質(zhì)體（LNP）是目前產(chǎn)業(yè)界應(yīng)用最廣的遞送載體，主要由磷脂和膽固醇制備而來，具有良好的生物相容性和可降解性，無毒無免疫原性。作為藥物遞送系統(tǒng)，脂質(zhì)體（LNP）能有效地包裹各種水溶性的、離解常數(shù)不同的大小分子。

脂質(zhì)體（LNP）結(jié)構(gòu)示意圖

由于脂質(zhì)體（LNP）表面本身不帶有“靶頭”，所以脂質(zhì)體多用來運載不需要靶向遞送的藥物。例如裝載化療藥物、抗微生物及病毒藥物、抗寄生蟲藥物、基因物質(zhì)、疫苗、治療蛋白質(zhì)、抗炎癥藥物、激素和天然藥物等。尤其是在mRNA疫苗遞送上，脂質(zhì)體（LNP）能夠抵御核酸酶的作用，高效轉(zhuǎn)染細胞，成為眼下脂質(zhì)體（LNP）熱門的應(yīng)用場景。

當然，臨床通過修飾脂質(zhì)體的表面和改進功能，亦可以提高脂質(zhì)體的靶向性，控制循環(huán)時間和作用部位。而通過改變脂質(zhì)體（LNP）雙層殼脂質(zhì)的組成，又能發(fā)揮脂質(zhì)體（LNP）不同的功能。

然而，以脂質(zhì)體（LNP）為載體制備的mRNA制劑會在肝臟及脾臟聚集，難以靶向其他部位。由于脂質(zhì)體（LNP）的潛在應(yīng)用限制，載體技術(shù)仍有巨大提升空間，業(yè)內(nèi)也正在探索脂質(zhì)復(fù)合物、多聚體等遞送載體。例如，斯微生物正在探索獨特的LPP納米遞送平臺，以聚合物包載mRNA為內(nèi)核、磷脂包裹為外殼的雙層結(jié)構(gòu)。

病毒載體包裝主要分為慢病毒（LV）、腺病毒（ADV）、腺相關(guān)病毒（AAV）三大類。

其中慢病毒是由人類免疫缺陷病毒（HIV）改造而來的一種病毒載體，屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒；腺相關(guān)病毒由直徑約26nm的二十面體蛋白質(zhì)衣殼和約4．7 kb的單鏈DNA基因組組成；腺病毒是一種直徑約為90－100nm的無包膜病毒，具有廣泛的細胞和組織感染能力，且腺病毒載體攜帶基因片段的容量大，能達到7－8kb的容量。

三種常用病毒載體特點對比

病毒載體中，慢病毒載體可以高效感染幾乎所有細胞，AAV載體的遞送效率也非常高，目前已經(jīng)被應(yīng)用于臨床上的體內(nèi)外基因治療，是一個相對成熟的遞送技術(shù)。但是病毒載體具有與基因組整合相關(guān)的關(guān)鍵缺陷、無法重復(fù)遞送，以及可能的宿主排斥等短板。這些都成為病毒載體研究中亟待優(yōu)化的部分。為了解決這些難點，產(chǎn)業(yè)界也做出了相應(yīng)的努力。

在中國，本導基因就開發(fā)了一種新的類病毒（VLP）載體，利用mRNA莖環(huán)結(jié)構(gòu)與噬菌體衣殼蛋白特異識別的原理，通過病毒工程技術(shù)，將病毒和mRNA兩者的優(yōu)點完美地結(jié)合起來，創(chuàng)造了新型遞送技術(shù)VLP－mRNA，能夠確�；�因編輯酶在體內(nèi)瞬時表達（72小時內(nèi)降解），降低基因編輯脫靶概率，提高基因編輯藥物的安全性。

在美國，基因治療公司Ring therapeutics全球首創(chuàng)的“指環(huán)病毒”可以攻克傳統(tǒng)病毒載體不能重復(fù)遞送的痛點，與人類免疫系統(tǒng)相容，就算重復(fù)給藥也不會誘發(fā)免疫反應(yīng)，有利長期性治療；且指環(huán)病毒載體帶有環(huán)狀單股DNA，不會產(chǎn)生和人體雙股DNA融合，是較安全的載體平臺。據(jù)悉，該病毒屬于甲型細環(huán)病毒屬，多以靈長類動物為宿主，遺傳物質(zhì)是環(huán)狀單股DNA，基因組大小約3．5－3．8kb。

外囊泡（EVs）作為天然的生物大分子載體，具有免疫源性低、毒副作用小、可攜帶成分豐富（蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸、糖等）、全身循環(huán)、靶向遞送等優(yōu)勢。已經(jīng)被業(yè)內(nèi)公認為最具潛力的遞送載體。