研究員:蔣雯

近日最新的國家醫(yī)保藥品目錄發(fā)布,百濟(jì)神州有限公司(以下簡稱“百濟(jì)神州”)宣布其兩款自主研發(fā)抗癌藥多項新增適應(yīng)癥及一款自主研發(fā)抗癌新藥成功進(jìn)入醫(yī)保目錄,包括抗PD-1抗體藥物百澤安?(替雷利珠單抗注射液)三項新增適應(yīng)癥、BTK抑制劑百悅澤?(澤布替尼膠囊)一項新增適應(yīng)癥和PARP抑制劑百匯澤?(帕米帕利膠囊)新藥。

這個成立11年、近5年公司凈利潤合計虧損超300億元、總市值2000多億元的生物制藥企業(yè),是如何占據(jù)生物醫(yī)藥龍頭呢?

綜合來看,眾所周知,新藥的研發(fā)和商業(yè)化是一個投資大、周期長、風(fēng)險高的過程,那么早期研發(fā)靶點的選擇就顯得至關(guān)重要,百濟(jì)神州研究靶點多為熱門靶點;作為業(yè)內(nèi)重研發(fā)、高投入的典型企業(yè),百濟(jì)神州在產(chǎn)品研發(fā)方面技術(shù)實力雄厚且有很強的技術(shù)保護(hù)意識,專利保護(hù)覆蓋較全面且質(zhì)量較高;此外,“科學(xué)家+商業(yè)”的創(chuàng)立模式及“混血”背景,賦予其海外商業(yè)合作能力,合作研發(fā)及產(chǎn)品代理企業(yè)多為國際明星藥企如安進(jìn)、百時美施貴寶等;有這樣的高起點,百濟(jì)神州未推出自研產(chǎn)品前已得到優(yōu)質(zhì)資本如高瓴資本持續(xù)重倉,雖然2019年也曾因“燒錢”被做空機構(gòu)質(zhì)疑、股價暴跌,最終獲得資本持續(xù)看好和助力。當(dāng)然,本次成功登陸科創(chuàng)板后,是否可以擺脫“碎鈔機”還需繼續(xù)關(guān)注。

覆蓋多個熱門靶點

百濟(jì)神州((688235．SH)于2010年10月28日在開曼群島注冊成立,兩大創(chuàng)始人王曉東博士和歐雷強,前者為研究細(xì)胞凋亡著名的中國、美國科學(xué)院“雙料”院士,后者則擁有麻省理工學(xué)院和斯坦福商學(xué)院教育背景及美國多家生物制藥企業(yè)高管任職經(jīng)驗。公司聚焦治療癌癥的創(chuàng)新型分子靶向及腫瘤免疫治療藥物的開發(fā)及商業(yè)化,是國內(nèi)首家在美國納斯達(dá)克證劵交易所、港交所與上交所三地上市的生物科技企業(yè)。

根據(jù)其公開招股說明書顯示,該公司的商業(yè)化產(chǎn)品及臨床階段候選藥物共有 47 款,包括 7 款商業(yè)化階段藥物、5 款已申報候選藥物和 35 款臨床階段候選藥物(其中自主研發(fā)藥物11個、合作產(chǎn)品36個)。研究靶點覆蓋了PD-1/PD-L1、BTK、PARP1、PARP2和TIGIT等多個熱門靶點。該公司研究管線如下圖1所示。

圖1百濟(jì)神州研發(fā)管線(圖片來源公司官網(wǎng))

在研發(fā)投入方面,百濟(jì)神州投入遠(yuǎn)高于其銷售費用和管理費用(如圖2)。而對比同行業(yè)其他上市公司,百濟(jì)神州研發(fā)投入也高于平均水平(如圖3),2020年1-9月百濟(jì)神州研發(fā)費用率為452．66%,高于其他上市公司研發(fā)費用率均值68．7%約6．6倍;2019年百濟(jì)神州研發(fā)費用率為223．03%,也領(lǐng)先其他上市公司研發(fā)費用率均值88．89%約2．5倍。

圖2百濟(jì)神州合并利潤表(圖片來源公司招股書)

圖3同行業(yè)可比上市公司研發(fā)費用率(圖片來源公司招股書)

持續(xù)發(fā)力自主研發(fā)、同時合作全球領(lǐng)先藥企進(jìn)行研發(fā)

通過智慧芽全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫,可以看出百濟(jì)神州及其關(guān)聯(lián)公司自主研發(fā)并累計申請專利約600多件,基本均為發(fā)明專利,其中31%為有效專利,約45%是在審中(如圖4)。

圖4百濟(jì)神州專利申請趨勢(數(shù)據(jù)來源:智慧芽)

在市場方面,百濟(jì)神州及其關(guān)聯(lián)公司針對自主研發(fā)產(chǎn)品通過PCT途徑布局多個海外市場,包括美國、歐洲、日本、澳大利亞、韓國等(如圖5)。

圖5百濟(jì)神州技術(shù)的市場布局(數(shù)據(jù)來源:智慧芽)

剖析技術(shù)發(fā)展和專利保護(hù)策略

以其自主研發(fā)的BTK抑制劑為例,具體看下百濟(jì)神州的專利保護(hù)策略以及技術(shù)保護(hù)力度。

BTK是一種非受體酪氨酸激酶,在B細(xì)胞抗原受體(BCR)的信號傳遞中起著關(guān)鍵作用,而BCR信號通路對淋巴瘤中白血病細(xì)胞的增殖和存活至關(guān)重要。BTK抑制劑選擇性地阻斷BTK激酶活性,通過調(diào)節(jié)信號通路干預(yù)B細(xì)胞發(fā)育,控制各種B細(xì)胞惡性腫瘤的致癌進(jìn)展。近幾年布魯頓酪氨酸激酶(BTK)成為藥物研究新的熱門靶點。

而百濟(jì)神州自主研發(fā)的BTK抑制劑百悅澤?(澤布替尼膠囊)是美國FDA首個批準(zhǔn)、由中國本土生物醫(yī)藥公司自主研發(fā)的抗癌新藥。圍繞著該產(chǎn)品百濟(jì)神州申請相關(guān)發(fā)明專利60余件(如圖6)并在美國、歐洲、澳大利亞等主要的海外市場都進(jìn)行技術(shù)保護(hù)(如圖7)。

圖6百濟(jì)神州BTK抑制劑專利申請趨勢(數(shù)據(jù)來源:智慧芽)

圖7百濟(jì)神州BTK抑制劑市場布局(數(shù)據(jù)來源:智慧芽)

其中,最核心技術(shù)即為化合物保護(hù),即專利名稱“作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的稠合雜環(huán)化合物”(專利號為CN104884458B )。

該專利保護(hù)了Btk抑制劑及其化合物、給藥方式及用途。針對該核心專利,百濟(jì)神州通過PCT途徑在美國、加拿大、澳大利亞、日本等多個國家/地區(qū)進(jìn)行技術(shù)保護(hù),且大部分專利已獲授權(quán),僅有小部分在審中(如圖8),側(cè)面也反映了百濟(jì)神州擁有較強的原研能力及敏銳的市場布局,當(dāng)然在專利申請費用方面也是毫不吝嗇。同時結(jié)合其他已經(jīng)公開的專利申請,可以看出在Btk抑制劑方面,百濟(jì)神州還保護(hù)了組合用藥、用途發(fā)明等多項專利申請。

圖8CN104884458B同族專利(數(shù)據(jù)來源:智慧芽)

不僅如此,其實早在2013年5月和11月百濟(jì)神州將其兩款在研藥物BGB-283(第二代BRAF抑制劑)、PARP抑制劑BGB-290,海外開發(fā)和銷售權(quán)許可給默克,為其獲得高額收益。而對這兩款產(chǎn)品,百濟(jì)神州都有申請相關(guān)專利保護(hù)。

通過以上分析可以看出,百濟(jì)神州在產(chǎn)品研發(fā)方面技術(shù)實力雄厚且有很強的技術(shù)保護(hù)意識。在研產(chǎn)品能獲得默克公司的青睞,側(cè)面也反映出其科研能力和產(chǎn)品的競爭力。

銷售模式求創(chuàng)新

除了自主研發(fā)藥物,百濟(jì)神州36款合作產(chǎn)品也主要是和國際領(lǐng)先藥企百時美施貴寶、安進(jìn)、 諾華、Mirati、SpringWorks,、Zymeworks、Seagen、Leap Therapeutics、EUSA、 Assembly、百奧泰等合作研發(fā)。

繼百濟(jì)神州成功上市美股和港股后,又于2021年11月16日獲證監(jiān)會批準(zhǔn)同意科創(chuàng)板IPO注冊,擬募資200億,創(chuàng)歷史之最。據(jù)公開資料顯示,在過去10年百濟(jì)神州已在一、二級資本市場累計募資超過74．56億美元,約合476億人民幣,投資方包括高盛集團(tuán)、摩根士丹利等全球知名機構(gòu),其中高瓴多年來多次重倉注資,也為其疊加了一圈“光環(huán)”。

銷售方面,百濟(jì)神州區(qū)分自主研發(fā)和合作產(chǎn)品,采取兩類銷售模式:1)自主研發(fā)產(chǎn)品:在每個省擇優(yōu)選擇合作1-2家經(jīng)銷商,再由經(jīng)銷商將藥品在授權(quán)區(qū)域內(nèi)調(diào)撥、指定配送至醫(yī)院或者藥店,并最終銷售給患者。2)對于授權(quán)產(chǎn)品:采用總代模式進(jìn)行銷售,包括自百時美施貴寶獲得的瑞復(fù)美?、維達(dá)莎?;自安進(jìn)取得的安加維?、倍利妥?(2020年12月3日獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市)及 KYPROLIS?在中國大陸的分銷及推廣的獨家授權(quán)。

此外,11月25日百濟(jì)神州與京東健康戰(zhàn)略合作,一方面是聯(lián)手推動傳統(tǒng)醫(yī)藥銷售的數(shù)字化轉(zhuǎn)型,其次更重要的是憑借京東健康的“零售藥房業(yè)務(wù)+在線醫(yī)療健康服務(wù)”模式和百濟(jì)神州的創(chuàng)新藥為腫瘤患者打造專業(yè)化服務(wù)“創(chuàng)新樣本”。

總結(jié)來看,靶標(biāo)選的好、自研能力強、合作伙伴牛的百濟(jì)神州現(xiàn)已在科創(chuàng)板開啟申購,發(fā)行定價為192．6元/股,公開發(fā)行股票數(shù)量約為1．15億股,預(yù)計募資222億元,成為迄今為止科創(chuàng)板市場年內(nèi)第一高價股。那么在聚焦“硬核創(chuàng)新”的科創(chuàng)板市場上,百濟(jì)神州能否繼續(xù)獲得資本青睞,擺脫“碎鈔機”名號,還需持續(xù)關(guān)注。