礪石導言：王曉東說他的愿景是：“百濟神州要給中國人做最好的抗癌藥，同時也要作為中國人給全世界做最好的抗癌藥”。

王劍 ｜ 文

12月15日，百濟神州正式登陸上交所科創(chuàng)板，成為國內(nèi)第一家在美、港、A股三地上市的創(chuàng)新藥企，當天IPO發(fā)行價為192．6元／股，總市值達到2165億元。

百濟神州本輪IPO募資超過200億元，創(chuàng)下了科創(chuàng)板開板以來生物醫(yī)藥公司最高募資數(shù)額。若加上以前的募資，11年里，其融資總額已超過700億元。

更值得一提的是，百濟神州還是一家處于巨額虧損中的企業(yè)，2018年以來，其累計虧損高達255億元，一度被稱為中國最能“燒錢”的藥企。

巨額虧損，卻能實現(xiàn)三地上市并能持續(xù)獲得大額融資，百濟神州究竟有何獨到之處？又何以被外媒稱為“中國生物技術產(chǎn)業(yè)的名片”？

百濟神州的發(fā)展歷程，繞不開一個人，他就是百濟神州創(chuàng)始人王曉東。

1

少年的理想

王曉東的履歷極為顯赫，他是改革開放后大陸獲得美國科學院院士的第一人，更是世界細胞凋亡領域最為權威的科學家，創(chuàng)辦了中科院北京生命科學研究所，并擔任第一任、第二任所長，后又創(chuàng)辦了如今聲名赫赫的百濟神州，可以說集大科學家與知名企業(yè)家于一身。

不過王曉東的早年生活，卻頗為不幸，而這種不幸又促使他走上了醫(yī)藥科研道路。

1974年，對11歲的王曉東來說，是刻骨銘心的一年。

這年，與他相依為命的母親患了癌癥。因為那時醫(yī)療條件有限，醫(yī)院面對癌癥幾乎束手無策。

看著躺在病床上飽受病痛折磨的母親，王曉東內(nèi)心充滿煎熬，強烈的無助感讓他萌生學醫(yī)的理想。

母親病逝后，年齡尚小的王曉東不得不隨外公外婆生活，也因此轉到新鄉(xiāng)市第三中學就讀。

母親離世帶來的巨大心理沖擊并沒有擊垮王曉東，強烈的愿望促使王曉東夜以繼日地刻苦學習，據(jù)說他初中期間，就已經(jīng)讀完了高中所有課程，并且還試著參加高考，并取得了不錯的成績。

1980年，17歲的王曉東考入北京師范大學的生物系，5年后，他直升本校的生物專業(yè)研究生。不過剛讀了一年，成績優(yōu)異的他就成為當時北師大唯一通過中美生物化學聯(lián)合招生項目（CUSBEA）考試的學生。

王曉東因此放棄讀研，選擇到美國得克薩斯大學西南醫(yī)學中心師從Richard A． Padgett攻讀博士學位。

1991年，拿到生物化學博士學位的王曉東直接進入同校的分子遺傳系，師從兩位諾獎得主約瑟夫·戈爾茨坦和邁克爾·布朗教授從事博士后研究。

有意思的是，因為專業(yè)的特殊性，兩位教授對這位來自中國的學生很謹慎。他們給王曉東的博士生導師打了一個電話，問：他（王曉東）是個好人嗎？

得到肯定答復后，王曉東終于跨入了兩位教授的實驗室大門。

有名師指導，又有世界頂級的實驗室科研環(huán)境，勤奮好學的王曉東再次展現(xiàn)了“學霸”屬性，成為導師眼中“好學生”的典范。

1995年，在導師的支持下，32歲的王曉東建立了自己的細胞凋亡研究領域?qū)嶒炇�，開始了獨立科研的道路。

細胞凋亡是生物醫(yī)學領域最前沿的課題，也是全世界最關注的生物技術。而王曉東也在這個領域施展了自己創(chuàng)造性的才華。

通過研究線粒體作為凋亡控制中心的分子機理，他發(fā)現(xiàn)了細胞凋亡由線粒體的上游調(diào)節(jié)和下游執(zhí)行通路連接起來的過程，由此創(chuàng)造性地提出了細胞程序性死亡的凋亡通路。

這個發(fā)現(xiàn)徹底顛覆了傳統(tǒng)研究關于線粒體提供能量和代謝場所的認知結構，啟發(fā)了全世界腫瘤治療領域相關研究理論基礎。

2004年，41歲的王曉東憑借細胞凋亡領域杰出貢獻，當選美國院士，成為改革開放后首位來自大陸的當選者。

美國得克薩斯大學西南醫(yī)學中心生物化學系主任麥克奈特對此評價說：“王曉東是過去10年中引用率最高的科學家之一，當選國家科學院院士是對他工作的恰當承認�！�

此時，王曉東在美國可以任意挑選最好的科研機構和大學，過上優(yōu)渥的生活，但令很多人沒想到的是，王曉東卻悄然在國內(nèi)創(chuàng)辦了北京生命科學研究所，并擔任第一任所長的職務。

2

偶遇未來搭檔

王曉東對此解釋說，“一方面自己的科研還在繼續(xù)，而且至少不比在國外差；另一方面，自己可以在科研之外發(fā)揮更大的作用�！�

實際上，王曉東曾經(jīng)的理想一直縈繞在心里。他的工作是研究人體的細胞結構，他希望自己能成為中國腫瘤治療領域的一個細胞，從而激發(fā)出整個生物研究體系的活力。

在北生所期間，王曉東打破科研傳統(tǒng)的“鐵飯碗”，采用全員聘用制，五年內(nèi)不問成績，充分給予科研自由和空間。

有一次，王曉東和一位朋友到單位食堂吃飯，朋友詫異地問“為什么都沒人向你行個注目禮”？

王曉東說：“在這沒有人把我這個所長當回事兒。”

有一位研究員在5年里只發(fā)過一篇小文章，在很多人看來，這在國內(nèi)的研究機構是不可想象的，但在北生所里，卻完全可以被接受。結果這位研究員后來在《eLife》雜志上發(fā)表了有關乙肝病毒受體的研究結果。這一發(fā)現(xiàn)，被國內(nèi)同行認為是“真正在中國做出的生命科學重大突破”。

通過北生所這塊陣地，王曉東為國內(nèi)培養(yǎng)和發(fā)掘了一大批優(yōu)秀的科研人才。2012年，全球著名研究機構美國霍華德·休斯醫(yī)學研究所，授予來自17個國家的28位科研人員“國際優(yōu)秀青年科學家”稱號，入選的7名中國人中，北生所獨占4席。

國際科學指導委員會曾如此評價北生所：“世界上還沒有其他研究所能在如此短的時間里，在國際科研領域占據(jù)如此重要的地位�！�

帶領北生所期間，王曉東還萌生了創(chuàng)業(yè)的念頭，他希望能以市場的手段去開發(fā)腫瘤創(chuàng)新藥物，真正實現(xiàn)幼年時的理想。

想歸想，王曉東內(nèi)心十分糾結。自己只是個科學家，開辦生物制藥企業(yè)不僅需要資金還要有豐富的市場經(jīng)驗，自己實在無能為力。

而王曉東理想的實現(xiàn)，乃至如今一些患者能吃上更便宜的抗癌藥，或許還得感謝一個美國人的出現(xiàn)。

此人叫歐雷強（John Oyler），商業(yè)經(jīng)歷極為豐富。他早年畢業(yè)于麻省理工學院和斯坦福大學商學院，并在麥肯錫擔任了五年商業(yè)咨詢顧問，九十年代初期就與中國企業(yè)廣泛接觸，對中國有深刻認識。

歐雷強后來在北京專門創(chuàng)辦了醫(yī)藥研發(fā)外包（CRO）的保諾科技公司，地址就在北生所附近。

2009年，歐雷強手上的兩家公司陸續(xù)被人收購，開始了悠閑的度假期。在此期間，他注意到美國著名的全球生物制藥企業(yè)基因泰克（Genetech）以468億美元的價格被羅氏制藥收購。

歐雷強心動了，這個閑不住的老美開始尋思干一番更大的事業(yè)，目標還是熟悉的生物醫(yī)藥。

這時期的歐雷強和王曉東并不認識，雖然彼此工作地直線距離不足3公里，可他們從沒見過面。

倆人相識于2010年舊金山的一個圈內(nèi)朋友聚會上。雖然當時都聊到了基因泰克被收購的事情，可王曉東壓根沒把這件事和自己聯(lián)系起來。

但歐雷強知曉了王曉東的背景后來了興趣，憑著早年在麥肯錫鍛煉出的“三寸不爛之舌”，反復鼓動王曉東出來創(chuàng)業(yè)，而基因泰克的背景恰好給了歐雷強有力的說服素材。

3

選擇最難的路

成立于1976年的基因泰克，是由風險投資家斯旺西和生物科學家波伊爾合作成立，其借助新興的DNA技術重組技術，研發(fā)出了腫瘤治療領域最重要的藥物之一赫賽汀。

相似的背景和實實在在的成功案例打動了王曉東，不過他還是拋出資金、研發(fā)、市場等等條件，結果歐雷強爽快地以一句“No Problem”（沒問題）徹底打消了他的顧慮。

2010年秋，經(jīng)過又一次長談之后，王曉東最終決定參考基因泰克模式，創(chuàng)立一家中國版的“基因泰克”。12月，王曉東與歐雷強聯(lián)合德國默克等投資機構共同籌資了3200萬美元，在北京昌平創(chuàng)辦了百濟神州，研發(fā)與管理人員均是從輝瑞、強生等著名藥企挖來的骨干力量。

“百濟神州”這個名字，公司釋義是“百創(chuàng)新藥，濟世惠民”之意，而英文名是Beigene，直譯就是“北京基因泰克”。

新公司里，王曉東專注腫瘤靶向和免疫治療技術，深諳企業(yè)運營之道的歐雷強負責市場和運營，中國生物醫(yī)藥領域的一對超級“黃金搭檔”模式就此開啟。

王曉東說他的愿景是：“百濟神州要給中國人做最好的抗癌藥，同時也要作為中國人給全世界做最好的抗癌藥”。

百濟神州創(chuàng)立初期就確立了“高打高舉”戰(zhàn)略。即拒絕做更為輕松的仿制藥，直接切入難度最高，競爭風險也最大的腫瘤藥物研發(fā)領域，以國際標準購置設備和儀器，從靶向和免疫兩種療法同時研發(fā)。

成立不久，王曉東就在公司內(nèi)部啟動了BRAF抑制劑（BGB－283）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（BGB－290）研究，兩款都是腫瘤研發(fā)領域關鍵性的靶向型藥物。

不過生物新藥研發(fā)是要花錢的，而且是花大錢，國際上經(jīng)常一款新的生物藥需要數(shù)億甚至十億美元研發(fā)資金，而且失敗風險極大。百濟神州的三千多萬美元，在啟動后購置設備和支付人員工資已所剩無幾，他們想繼續(xù)找投資者投資，可面對如此高風險、高投資的項目，且又是在仿制藥盛行的中國研發(fā)，投資者紛紛抱著“看不懂，也燒不起錢”的觀望態(tài)度。

2011年，歐雷強返回美國求援，但半年時間跑遍整個投資圈依然毫無結果，最后還是德國默克又投資了2000萬美元才讓公司緩過勁。

拿到錢的王曉東又立即上馬了PD－1項目Tislelizumab（BGB－A317）和BTK抑制劑Zanubrutinib（BGB－3111）兩個腫瘤靶向性藥物項目。

這些研發(fā)一個比一個燒錢，看著賬上急速消耗的資金，連一向口氣頗大的歐雷強都勸王曉東放緩速度，先將手上的產(chǎn)品研發(fā)出結果，再開發(fā)新產(chǎn)品。

可王曉東不同意，他認為腫瘤藥物市場本來就競爭激烈，晚一天時間就落后別人一大截，更何況還有那么多腫瘤病人等著新藥。

歐雷強被說服了，但短短一年時間，剛剛到賬的資金就消耗殆盡，公司賬上居然只剩下1萬多元的現(xiàn)金。

那是百濟神州最困難的時候，可公司所有人都沒有抱怨，每個人都理解自己所做的事情的意義，也相信兩位創(chuàng)始人的能力。

敢走別人沒走過的路，才能收獲別樣風景；敢拓前人沒墾過的荒，才能開辟新的空間。

沒有人比王曉東更懂得自己這一番努力的價值，對他來說，需要的只是時間而已。

而這個時間來得并不晚。

4

資本的寵兒

2013年5月，德國默克合計出資4．65億美元，先后購買了百濟神州研發(fā)的兩個靶向型藥物BGB－283和BGB－290的海外市場研發(fā)和銷售權，這不僅解決了百濟神州早期營收問題，還創(chuàng)造了我國新藥研發(fā)史上的一個里程碑。

這其實是新興藥企除藥物銷售之外另一種變現(xiàn)途徑，企業(yè)將關鍵技術處于臨床階段的產(chǎn)品以“License out”（項目授權許可）的方式，通過產(chǎn)品權益轉讓方式獲取研發(fā)資金。研發(fā)藥企獲得可觀的現(xiàn)金流后，將按約定方式與出資方共同開發(fā)和分享未來的產(chǎn)品收益。

對于資本市場來說，百濟神州能得到海外藥企巨頭的青睞，體現(xiàn)的是研發(fā)實力和產(chǎn)品質(zhì)量。

畢竟，大型跨國藥企選擇合作方，要么考慮對方的渠道是否足夠強大，要么考慮對方的產(chǎn)品研發(fā)是否具有創(chuàng)新性和品質(zhì)保證。毫無疑問，百濟神州屬于后者。

正因為與默克此次的合作授權，曾經(jīng)無人問津的百濟神州在資本市場頓時成為了“香餑餑”。此后，百濟神州相繼從高瓴資本和中信產(chǎn)業(yè)基金等風投手里拿到了近2億美元的股權融資。

2015年，隨著《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》出臺，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)獲得了新機遇，行業(yè)迎來了潮水般涌入的資本。一年內(nèi)，國內(nèi)藥物領域出現(xiàn)了300多起投資案例，涉及金額292．08億元。百濟神州也受惠頗多，自此不再為錢而發(fā)愁。

2016年2月，百濟神州在美國納斯達克上市，募資1．58億美元。首日收盤價比發(fā)行價上漲18％，市值達到8．5億美元。在當時中概股紛紛退市的背景下，百濟神州逆勢而上，成為國內(nèi)屈指可數(shù)赴美上市的生物技術公司。

同年9月，百濟神州用于治療晚期實體腫瘤BGB－A317獲得了CFDA藥物臨床試驗批件。而另兩種腫瘤藥物BGB－290和BGB－3111也隨后在美國獲得藥物認可。

2018年4月，百濟神州又在香港聯(lián)交所上市，IPO募資金額達到9．02億美元。

這時的百濟神州尚無真正產(chǎn)品面世，可企業(yè)所研發(fā)的熱門靶點藥物與PD－1聯(lián)合治療藥品依然能被資本市場看好，因為抗癌藥物一旦能研發(fā)成功并投入商業(yè)化應用，其前景不言而喻。

資本市場之所以看好，更重要的一點是百濟神州背后的研發(fā)實力。

在王曉東的團隊里，有一支極為強悍的科學顧問委員會，里面囊括了全世界最頂級的生物技術、基因以及腫瘤領域的專家學者。他們隨時可以為企業(yè)提供最權威的專業(yè)幫助。

不僅如此，百濟神州還在發(fā)展過程中，建立了掌握小分子藥物產(chǎn)業(yè)化和大分子藥物技術的蘇州生產(chǎn)基地，另外在美國波士頓、新澤西、澳大利亞等世界各地設立了項目辦公室，并組建了一支來自全球各大藥企及著名學府科研人員構成的400多人核心團隊和1200多人的臨床開發(fā)團隊�？梢哉f發(fā)展到2018年，百濟神州已經(jīng)處于全球生物醫(yī)藥技術的最前沿。

在研發(fā)技術上，2019年百濟神州研發(fā)費用率為223．03％，高于同行研發(fā)費用率均值88．89％約2．5倍；2020年百濟神州前三季度研發(fā)費用率為452．66％，更是高于同行研發(fā)費用率均值68．7％約6．6倍。

但是即便再優(yōu)秀的研發(fā)團隊，再多的投入，最終還是要讓產(chǎn)品來說話，而王曉東為此努力了近十年。

2019年11月，百濟神州自主研發(fā)的抗癌新藥BTK抑制劑澤布替尼被美國FDA加速批準，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。這一批準比FDA預定回復日期提早了近4個月，顯示了FDA對這個新藥的重視。

澤布替尼也因此成為第一款由中國企業(yè)自主研發(fā)、被FDA獲準上市的抗癌新藥，實現(xiàn)了中國原研抗癌新藥出�！傲愕耐黄啤�。被外媒盛贊為“中國生物技術產(chǎn)業(yè)的名片”。

2020年6月，澤布替尼獲得中國NMPA批準上市。

成績的背后同樣離不開搭檔歐雷強的努力，他曾在接受采訪時說：“我們希望向人們證明，小公司能做到，中國公司能做到。有人說，在中國做不了創(chuàng)新藥，無法在全球競爭。我們覺得，要證明一些東西。”

而在王曉東心里，百濟神州不僅要能研發(fā)新藥、好藥，價格還得真正便宜，才算完成曾經(jīng)的夙愿。

5

持續(xù)前行

2020年12月，百濟神州兩款自研產(chǎn)品BTK抑制劑澤布替尼（百悅澤）、PD－1替雷利珠單抗（百澤安）以及一款引進藥物地舒單抗（安加維，由美國安進公司授權生產(chǎn)）順利完成國家醫(yī)保目錄談判，進入市場應用。

2021年5月，百濟神州自主研發(fā)的PARP抑制劑帕米帕利獲批上市，成為國內(nèi)獲批上市的第4款PARP抑制劑，這也是百濟神州自主研發(fā)的第三款抗癌藥物。

目前，百濟神州旗下?lián)碛?款已上市自主研發(fā)藥物、8款自主研發(fā)臨床候選藥物以及37款處于臨床或商業(yè)化階段的合作產(chǎn)品。

事實上，正是由于百濟神州新藥的進入，使得急需PD－1藥物治療的患者遇到了福音。拿替雷利珠單抗來說，這款藥物進入醫(yī)保后，價格為2180元／支（100mg），比之前同類藥物價格降幅超過80％。

近年來隨著百濟神州、恒瑞醫(yī)藥及信達生物等多款國產(chǎn)PD－1產(chǎn)品被納入醫(yī)保，此類藥物的費用還將繼續(xù)降低，王曉東“做中國人吃得起的抗癌藥”的理想正逐步得以實現(xiàn)。

值得注意的是，百濟神州自成立以來，盡管不斷有資本保駕護航，更有FDA和NMPA雙認證，卻始終沒能真正盈利，上百億的虧損，錢幾乎都燒在了研發(fā)上。

就在本次科創(chuàng)板上市前，百濟神州凈虧損依然達到近30億。而此次上市募資200億，也是為了后續(xù)藥物研發(fā)繼續(xù)補充“彈藥”。

但正因為有像百濟神州這樣一批敢于在研發(fā)上投入的藥企，才有了現(xiàn)在中國創(chuàng)新藥專利數(shù)量全球第二的局面。這不僅讓我國逐步擺脫了對國外創(chuàng)新藥物過度依賴的局面，甚至在某些領域已經(jīng)超過了日本、英國、德國這些傳統(tǒng)的制藥大國。

王曉東，這位渴望“做中國人吃得起的抗癌藥”的企業(yè)家，現(xiàn)在依舊奮戰(zhàn)在一線。

他在近期一次演講中表示，“我是一個還戰(zhàn)斗在科研一線的科學研究人員，在過去的二十多年，我們一直在研究組成人體的細胞是如何死亡、為什么要死亡，以及它的死亡對生命、健康、疾病有何種意義等問題……”

癌癥，依然是很多人最可能直面的死亡，整個治療過程也是患者慘痛的記憶。而且許多因病返貧的家庭悲劇屢屢上演，就是來自常人難以承受的高價抗癌藥物。有病卻又吃不起藥，那是一種多么痛徹心扉的絕望。

因此，我們衷心為百濟神州的每一次進步喝彩，也期待王曉東的理想有完全實現(xiàn)的那一天。

因為這一切關乎你我，更關系到每一位我們深愛的家人。