前言

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的成功，尤其是程序性死亡受體－1（PD－1）和其配體（PD－L1），以及抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原－4（CTLA－4）的抑制劑，徹底改變了實體瘤的治療選擇。

然而，PD－1的治療仍然只有10－30％的患者表現(xiàn)出長期，持久的反應(yīng)，大多數(shù)人群缺乏響應(yīng)，還有獲得性耐藥以及免疫相關(guān)不良事件（IRAE）也是巨大的障礙�？朔�PD－1治療局限性的機(jī)制之一是針對與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的其他免疫檢查點，如LAG－3、TIGIT、TIM－3、VISTA、B7－H3、ICOS和BTLA，這些新型的免疫檢查點是治療實體瘤可行且有前景的選擇，目前多項臨床試驗正在積極研究中。

新型檢查點概況

這些新型檢查點分布在不同的免疫細(xì)胞表面，擁有不同的配體和作用機(jī)制，下表羅列了這些新型檢查點的基本概況。

目前已有多家制藥公司布局這些新型檢查點的靶向藥物研發(fā)，其中LAG－3， TIGIT，TIM－3競爭尤其火熱。

LAG－3

LAG－3在結(jié)構(gòu)上與CD4相似，有四個細(xì)胞外區(qū)域。主要表達(dá)于活化的CD4＋和CD8＋T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和自然殺傷（NK）細(xì)胞，以及B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（DC）。LAG－3的配體為主要組織相容性復(fù)合物II（MHC－II）以及galectin－3、LSECtin、α－synuclein和FGL1，從而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞衰竭和細(xì)胞因子分泌減少。

LAG－3與PD－1的共表達(dá)，以及關(guān)于LAG－3和PD－1雙重阻斷的可靠臨床數(shù)據(jù)，促使人們將重點放在這種聯(lián)合以及其他免疫檢查點抑制劑上。目前，有17種藥物靶向LAG－3，涉及多種腫瘤的多種治療組合。其中8種藥物有中期或最終臨床結(jié)果，9種研究藥物正在進(jìn)行臨床試驗。

1期臨床研究（NCT02676869）在24例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中評估了eftilagimod alpha（IMP321）聯(lián)合pembrolizumab的安全性和初步療效。這項研究包括A組劑量遞增和B組劑量擴(kuò)增試驗，患者接受皮下注射pembrolizumab和eftilagimod alpha，每兩周一次，劑量分別為1、6或30mg，A組和B組分別持續(xù)6個月和12個月。結(jié)果顯示，無劑量限制性毒性（DLT），治療耐受性良好，對治療的響應(yīng)令人鼓舞，pembrolizumab難治A組和PD－1未治療B組患者的總有效率（ORR）分別為33％和50％。

同樣，在非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（NCT03625323）中以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌（NCT02614833）對IMP321進(jìn)行了聯(lián)合pembrolizumab或化療的研究。初步結(jié)果表明，聯(lián)合治療能引起持久的免疫應(yīng)答。

Relatlimab（BMS－986016）是一種靶向LAG－3的IgG4單克隆抗體，已在各種環(huán)境和藥物中進(jìn)行了多項研究，特別是與已獲批的免疫檢查點抑制劑（如nivolumab和ipilimumab）以及其他新型藥物（如吲哚胺2，3－雙加氧酶－1（IDO1）抑制劑、CCR2／5雙拮抗劑和抗TIGIT抗體）。

最近的2／3期 RELATIVITY－047（NCT03470922）臨床研究結(jié)果顯示，在既往未治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者中，與單用Nivolumab相比，顯示了具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的無進(jìn)展生存期（PFS）獲益。在接受聯(lián)合治療的患者中，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為10．12個月（95％CI： 6．37－15．74），顯著長于接受單抗治療的患者的4．63個月（95％ CI： 3．38－5．62）。與單藥治療相比，固定劑量聯(lián)合治療沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號或臨床事件。

LAG－525是另一種靶向LAG－3的IgG4單克隆抗體，在一項開放標(biāo)簽的2期臨床研究（NCT03365791）中評估了LAG－525聯(lián)合spartalizumab治療晚期實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效。試驗結(jié)果顯示出良好的抗腫瘤活性，特別是在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中，24周時的臨床受益率（CBR24）分別為0．86、0．27和0．804，達(dá)到試驗主要終點。此外，針對其他腫瘤如三陰性乳腺癌（TNBC）（NCT03742349和NCT03499899）和黑色素瘤（NCT03484923）的臨床試驗正在進(jìn)行中。

cemiplimab（REGN3767）是一種針對LAG－3的單抗，1期臨床研究（NCT03005782）在晚期惡性腫瘤患者中評估了cemiplimab作為單一療法（n＝27），和與PD－1單抗（n＝42）聯(lián)合應(yīng)用的安全性和耐受性。單一治療組未觀察到DLT，而在聯(lián)合治療組除出現(xiàn)3級重癥肌無力外，還出現(xiàn)4級肌酸磷酸激酶水平升高�？偟膩碚f，兩種治療都被認(rèn)為是可以耐受的。

BI 754111也是一種LAG－3的單克隆抗體，在劑量遞增階段的1期臨床研究（NCT03156114）中，聯(lián)合BI 754091（抗PD－1）治療難治性實體瘤，主要終點分別為DLT、MTD和ORR。后期的生物標(biāo)志物分析顯示，對治療產(chǎn)生部分響應(yīng)（PR）或穩(wěn)定疾�。⊿D）的患者IFN－γ基因特征分?jǐn)?shù)增高。此外，在治療前活檢標(biāo)本中，PD－L1基因表達(dá)高的患者對治療效果較好。

Sym022在實體瘤或淋巴瘤的第1階段試驗（NCT0331412、NCT03489369和NCT03489343）中作為單一藥物或與sym021（抗PD－1）聯(lián)合治療進(jìn)行了評估。中期分析顯示，在15例單藥治療和20例聯(lián)合治療的患者總，有1例未確診PR，兩組患者均顯示良好的耐受性和安全性，聯(lián)合治療有1例3－4級免疫相關(guān)垂體炎。進(jìn)一步的研究結(jié)果尚待公布。

MGD013是一種LAG－3和PD－1的雙特異性抗體，在1期臨床研究（NCT03219268）中，對其安全性、耐受性、DLT、MTD、PK／PD和抗腫瘤活性進(jìn)行了評估。50例患者納入劑量遞增期，157例納入劑量擴(kuò)張期，46％和32％的患者在之前接受過免疫治療。試驗結(jié)果顯示，無MTD，耐受性良好，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為疲勞、惡心。盡管接受過免疫治療，但這兩組患者中都有客觀響應(yīng)。進(jìn)一步的研究結(jié)果尚待公布。

其他正在進(jìn)行臨床試驗的藥物包括：mavezelimab（MK－4280）（NCT03598608、NCT02720068和NCT03516981）； TSR－033（NCT03250832）； INCAGN02385（NCT03538028、NCT04370704和NCT0331412）； EOC202（NCT03600090）； 89Zr－DFO－REGN3767，（NCT04566978）；XmAb22841，一種抗LAG－3和CTLA－4的雙特異性抗體（NCT03849469）；LBL－007，（NCT04640545）。另外，抗LAG－3和PD－L1的雙特異性抗體，包括FS118（NCT03440437）、RO7247669（NCT04140500）和EMB－02（NCT04618393）。

TIGIT

TIGIT是 Ig 超家族的一種受體，在限制適應(yīng)性和固有免疫方面起著關(guān)鍵作用。TIGIT 參與了一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，涉及多個IRs（例如，CD96／TACTILE，CD112R／PVRIG）、一個競爭性共刺激受體（DNAM－1／CD226）和多個配體（例如，CD155（PVR／NECL5），CD112（Nectin－2／PVRL2）。

TIGIT的表達(dá)受到淋巴細(xì)胞的嚴(yán)格限制，主要見于NK細(xì)胞和T細(xì)胞亞群，包括效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性CD4＋T細(xì)胞、濾泡輔助CD4＋T細(xì)胞和效應(yīng)器CD8＋T細(xì)胞。

在10種正在進(jìn)行臨床試驗的抗TIGIT單克隆抗體中，最有前途的藥物之一是tiragolumab。在一項隨機(jī)、雙盲、第2階段的臨床試驗（NCT03563716）中，在135例PD－L1陽性、局部晚期不可切除性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，評估了tiragolumab與Tecentriq聯(lián)合治療的療效和安全性。

結(jié)果顯示，與Tecentriq單藥治療相比，tiragolumab＋Tecentriq聯(lián)合治療同時達(dá)到了2個主要終點：總緩解率（ORR）顯著提高（37％ vs 21％）、疾病惡化或死亡風(fēng)險顯著降低42％（中位PFS：5．6個月 vs3．9個月；HR＝0．58）。此外，對PD－L1高表達(dá)（TPS≥50％）患者開展的一項探索性分析顯示：與Tecentriq單藥治療相比，tiragolumab＋Tecentriq聯(lián)合治療顯著提高ORR（66％ vs 24％）、將疾病惡化或死亡風(fēng)險顯著降低70％（中位PFS：未達(dá)到 vs4．11個月；HR＝0．30，95％ CI：0．15－0．61）。該研究中，tiragolumab與Tecentriq聯(lián)合治療具有良好的耐受性，所有3級或以上全因不良事件（AE）的發(fā)生率方面，聯(lián)合治療與Tecentriq單藥治療相似（48％ vs 44％）。

該試驗的積極結(jié)果促使在部分PD－L1高表達(dá)患者啟動第三階段臨床試驗（NCT04294810）。以及tiragolumab＋Tecentriq聯(lián)合化療方案治療未經(jīng)化療的SCLC（NCT04256421）。在轉(zhuǎn)移條件下，tiragolumab針對食管癌和胃癌（NCT03281369）的第1階段和第2階段臨床試驗也在進(jìn)行。  

Vibostolimab（MK－7684）也是一種抗TIGIT單抗，1期臨床研究（NCT02964013）在未經(jīng)抗PD－1／PD－1治療的晚期／轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中評估了Vibostolimab聯(lián)合pembrolizumab的安全性和初步療效。結(jié)果顯示，整體耐受性可接受，所有患者的ORR和PFS中位數(shù)分別為29％和5．4個月，13例TPS≥1％的患者的ORR和PFS中位數(shù)分別為46％和8．4個月。vibostolimab與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤的臨床試驗（NCT04305054、NCT04305041和NCT04303169）也在進(jìn)行中。

其他正在臨床階段的抗TIGIT單克隆抗體包括BMS－986207（NCT02913313和NCT04570839）、domvanalimab（AB－154）（NCT03628677和NCT04262856）、ASP－8374（NCT03945253和NCT03260322）、IBI939（NCT04353830、NCT04672369和NCT04672356）、BGB－A1217（NCT04047862）、COM902（NCT04354246），M6223（NCT04457778）。這些藥物作為單藥或聯(lián)合其他藥物治療難治性實體瘤，目前大多處于1／2期臨床試驗中，結(jié)果尚待公布。

TIM－3

TIM－3在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中表達(dá)，例如輔助性T細(xì)胞（Th1）、產(chǎn)生IL－17的CD4＋效應(yīng)細(xì)胞譜系（Th17）、CD8＋T細(xì)胞、Tregs、TIL和固有免疫細(xì)胞。四種配體與TIM－3結(jié)合：兩種可溶性配體， HMGB1和galectin－9，以及兩種表面配體，ceacam－1和PtdSer。TIM－3與其配體的相互作用可誘導(dǎo)T細(xì)胞抑制。

有7種抗TIM－3單克隆抗體和一種抗PD－1和TIM－3雙特異性抗體（RO7121661）正在進(jìn)行臨床試驗。

Sym023（抗TIM－3）和Sym021（抗PD－1）在針對實體瘤或淋巴瘤的1期臨床試驗（NCT03311412、NCT03489369和NCT03489343）中評估了作為單一藥物或聯(lián)合治療的安全性和初步療效。Sym023單藥治療（n＝24）和聯(lián)合Sym021治療（n＝17）均未達(dá)到MTD，單藥治療組中有一例3－4級免疫介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎�？偟膩碚f，單藥治療和聯(lián)合治療耐受性良好，聯(lián)合治療組中觀察到兩個PR。

LY3321367也是一種抗TIM－3單抗，在針對難治性實體瘤的1期臨床試驗（NCT03099109）中，評估了LY3321367單藥治療和聯(lián)合 LY3300054（抗PD－L1）治療的耐受性及初步療效。中期結(jié)果顯示，單藥及聯(lián)合治療耐受性良好，未觀察到DLT，觀察到的大多數(shù)TRAE為2級。單藥組中觀察到有2例腫瘤縮�。�20％。但是最終，Eli Lily從管線中放棄了該項目。

其他靶向TIM－3的研究藥物包括cobolimab（TSR－022）（NCT02817633、NCT03307785、NCT03680508和NCT04139902）；Sabatolimab（MBG453）（NCT02608268、NCT03961971、NCT04623216、NCT03066648、NCT03940352、NCT03946670和NCT04266301）； INCAGN2390（NCT03652077）；BMS－986258（NCT03446040）；SHR－1702（NCT03871855）以及RO7121661（NCT03708328）。

B7－H3

B7－H3又稱CD276，是B7家族的一員。B7－H3存在于活化的免疫細(xì)胞中，如抗原呈遞細(xì)胞（APC）、NK細(xì)胞、T細(xì)胞和單核細(xì)胞。此外，B7－H3也在多種腫瘤中表達(dá)。B7－H3在免疫活性中的矛盾作用尚未完全闡明。

針對B7－H3的11種藥物目前正在臨床試驗中進(jìn)行研究。

Enoblituzumab（MGA271）是一種具有抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）功能的抗B7－H3單抗，已在包括兒童腫瘤在內(nèi)的多種實體瘤中進(jìn)行了研究。針對難治性實體瘤的1期臨床試驗（NCT01391143）中期分析顯示，Enoblituzumab可耐受高達(dá)15mg／kg，沒有DLT和MTD。盡管71％的患者發(fā)生了TRAE，如疲勞（30％）和輸液相關(guān)反應(yīng)（26％），但在適當(dāng)?shù)闹С种委熛�，大多�?shù)這些不良事件是可以耐受的。目前，Enoblituzumab作為單藥治療或與抗PD－1抗體（retifanlimab或pembrolizumab）、抗CTLA－4抗體（ipilimumab）以及PD－1和LAG－3雙特異性抗體的聯(lián)合治療的臨床試驗正在進(jìn)行中。

DS－7300a是一種靶向B7－H3的抗體與DXd的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），DXd是一種可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的依他康衍生物。1／II期臨床研究（NCT04145622）正在進(jìn)行中。

Orlotamab （MGD009）是一種B7－H3和CD3 的DART結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體，其針對難治性實體瘤的單藥治療（NCT02628535）和聯(lián)合retifanlimab治療的臨床試驗（NCT03406949）正在進(jìn)行中。

帶有放射性標(biāo)記的Orlotamab，如131I－Omburtamab（NCT01099644、NCT00089245和NCT03275402）、124I－Omburtamab（NCT01502917）和177Lu－DTPA－Omburtamab（NCT04167618和NCT04315246）也在進(jìn)行試驗。對于促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞瘤（DSRCT）患者，經(jīng)腹腔注射131I－Omburtamab，然后經(jīng)WAP－IMRT放療至3000cGy是可耐受的，安全性良好，并且在1期試驗中顯示出微轉(zhuǎn)移活性。

其他研究藥物包括針對實體瘤中B7－H3的4SCAR－276的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療（NCT04432649）；兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的SCRI－CARB7H3（NCT04185038）；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中單獨治療（NCT04385173）或與temozolamide（NCT04077866）聯(lián)合治療的B7－H3的 CAR－T細(xì)胞治療；CAR．B7－H3聯(lián)合其他藥物治療上皮性卵巢癌（NCT04670068）；第二代4－1BB B7H3 CAR－T細(xì)胞治療非原發(fā)性CNS實體瘤（NCT04483778）。

VISTA

VISTA 是一種表達(dá)在造血系大多數(shù)細(xì)胞亞群上的免疫調(diào)節(jié)受體。髓系細(xì)胞表達(dá)最高，小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)水平顯著增高。其次是其他髓系亞群，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。VISTA是原始 T 細(xì)胞的一個重要檢查點，它阻礙了 T 細(xì)胞激活的早期階段和從靜止到啟動的過渡。

正在進(jìn)行的VISTA臨床試驗包括兩種抗VISTA單克隆抗體和一種VISTA小分子拮抗劑。

JNJ－610588（NCT02671955）和CI－8993（NCT04475523）是抗VISTA單抗，目前正在進(jìn)行治療難治性實體瘤的1期臨床試驗。CA－170是一種針對VISTA和PD－L1的小分子拮抗劑。一項針對晚期實體瘤或淋巴瘤患者的1期研究（NCT02812875）顯示，在6個劑量水平（50－800mg）治療的19名患者中，劑量遞增期間沒有DLT。探索性分析顯示，口服CA－170后，循環(huán)CD8＋和CD4＋細(xì)胞的比例增加。有關(guān)劑量遞增、推薦的2期劑量和抗腫瘤反應(yīng)的進(jìn)一步數(shù)據(jù)結(jié)果尚待公布。

ICOS

ICOS，也稱為CD278，是CD28共受體家族的成員。ICOS配體（ICOSL）在巨噬細(xì)胞、DC和B細(xì)胞等APC細(xì)胞中表達(dá)。與CD28在原始和記憶性T細(xì)胞中的表達(dá)不同，大多數(shù)ICOS僅在記憶性T細(xì)胞激活后表達(dá)，而在靜息記憶性T細(xì)胞中僅少量表達(dá)。ICOS與其配體ICOSL相互作用，通過調(diào)節(jié)記憶和效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)育以及體液免疫反應(yīng)來增強抗腫瘤作用。

目前，抗ICOS激動劑和抗ICOS拮抗劑都在臨床研究中。

人源化抗ICOS激動劑單克隆抗體GSK3359609的1期試驗（NCT04428333）包括兩個治療組：第1部分患者接受GSK3359609單藥治療，第2部分患者接受與pembrolizumab或其他免疫療法聯(lián)合治療晚期實體瘤。該研究正在進(jìn)行中，前三個劑量限制隊列沒有劑量限制毒性。

在頭頸部癌中，GSK3359609和pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類化療的療效目前正在研究中（NCT04128696）。

另一種研究性抗ICOS激動劑單克隆抗體是JTX－2011，與抗PD1（pembrolizumab或nivolumab）或抗CTLA－4（ipilimumab）聯(lián)合用于晚期實體瘤（NCT02904226）。在試驗的第I／II階段，JTX－2011單藥治療和與nivolumab聯(lián)合使用，在毒性可控的范圍內(nèi)觀察到抗腫瘤活性。

此外，其它激動性抗體， MEDI－570的單藥治療和聯(lián)合atezolizumab的KY1044，分別在I期和I／II期進(jìn)行研究（NCT02520791和NCT03829501）。

BTLA

BTLA（CD272）也是CD28共受體家族的成員。主要表達(dá)在活化T細(xì)胞上，也表達(dá)在靜止B細(xì)胞、成熟DC和自然殺傷細(xì)胞（NK）。BTLA配體是皰疹病毒侵入介質(zhì)（HVEM），表達(dá)于靜止T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和未成熟DC細(xì)胞。

BTLA和HVEM的結(jié)合對免疫刺激的影響減弱，這種作用還抑制了T細(xì)胞增殖和B細(xì)胞的活化，減少CD8＋DC細(xì)胞的數(shù)量，減少TNF－α、IFN－γ、IL－2和IL－4等細(xì)胞因子的分泌。

目前，只有君實生物的抗BTLA單抗TAB004（JS004）處于臨床階段（NCT04278859、NCT04137900和NCT04477772）。

小結(jié)

腫瘤免疫治療是當(dāng)今腫瘤學(xué)領(lǐng)域的主要支柱之一，尤其是治療不可切除、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的癌癥。ICIs的成功，如抗CTLA－4和抗PD－1／PD－L1，與化療、免疫治療和靶向藥物相結(jié)合，改變了癌癥治療的模式。盡管如此，ICIs的有限功效和IRAE為發(fā)現(xiàn)新的檢查點鋪平了道路。在新型免疫檢查點抑制劑中，抗LAG－3和抗TIGIT是最有希望的靶點，它們與抗－PD－1／PD－L1聯(lián)合使用可能有助于克服以往治療的局限性。同時，針對TIM－3、B7－H3、VISTA、ICOS和BTLA的后續(xù)臨床研究也將會提供還多令人期待的數(shù)據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

1．  Clinical Insights Into Novel ImmuneCheckpoint Inhibitors． Front Pharmacol． 2021； 12： 681320．