2018年12月17日，NMPA宣布首個(gè)國產(chǎn)PD－1抗體藥物特瑞普利單抗注射液獲批上市。在PD－1國產(chǎn)首藥的激烈競爭中，君實(shí)生物（以下簡稱：君實(shí)）拔得頭籌。一時(shí)間，大量報(bào)道布天蓋地，什么時(shí)候生產(chǎn)、什么時(shí)候銷售、定價(jià)多少各類推測頻出。

相比外界的追捧，君實(shí)內(nèi)部卻顯得頗為淡定，“對(duì)我們來說這是遲早會(huì)發(fā)生的事情，并不算是驚喜�！被貞� 起當(dāng)日，君實(shí)CEO李寧博士如往常一樣在公司開會(huì)、處理日常事務(wù)，似乎這是平常的一天。

他用頗有哲理的比喻告訴動(dòng)脈網(wǎng)，這就像一棵種了很多年的樹，你知道它會(huì)開花，會(huì)結(jié)果，一切只是時(shí) 間問題。當(dāng)特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)束，君實(shí)向NMPA遞交上市申請(qǐng)，李寧就知道藥品獲批上市是沒有什么問題的。

臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)，他們預(yù)計(jì)產(chǎn)品的有效率會(huì)在傳統(tǒng)治療的1倍以上，即高于15％，而臨床結(jié)果顯示，拓益的客觀緩解率達(dá)17．3％，疾病控制率達(dá)57．5％，1年生存率達(dá)69．3％ ，完全不亞于同類進(jìn)口藥。有效且安全的臨床數(shù)據(jù)給了他們很大的信心。

而能夠第一個(gè)拿到PD－1的上市批件，除了研發(fā)上的沉淀與執(zhí)行力以外，君實(shí)還趕上了藥政改革的東風(fēng)。“PD－1是符合臨床需求的產(chǎn)品，審批速度比較快�！钡珜�(duì)君實(shí)而言，PD－1并不是全部。

除了PD－1，公司現(xiàn)有管線中還有十多個(gè)源頭創(chuàng)新產(chǎn)品，覆蓋PD－1、PD－L1、BTLA等腫瘤治療新靶點(diǎn)，以及PCSK9、Blys、 IL－17A等免疫治療藥物。PD－1產(chǎn)品上市后，君實(shí)繼續(xù)圍繞“創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)”與“患者可及”，通過源頭創(chuàng)新與合作引進(jìn)形成互補(bǔ)，增加管線的強(qiáng)度�？梢哉f，PD－1只是君實(shí)故事的開始。

做出中國自己的創(chuàng)新藥，從 PD－1 開始

2012年12月，君實(shí)在上海張江的一間不到 300平米的實(shí)驗(yàn)室起步，跨越大洋在中、美設(shè)立研發(fā)中心， 逐步組建起一支具有免疫學(xué)術(shù)與抗體產(chǎn)業(yè)雙重背景的核心研發(fā)與管理團(tuán)隊(duì)。他們?cè)谝黄鹩懻撘�把真正的�?chuàng)新藥帶到國內(nèi)，第一個(gè)選定的產(chǎn)品就是PD－1。

2012年5月，BMS第一次公布了PD－1的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，引起業(yè)界震動(dòng)。在這之前，PD－1對(duì)大家而言更像是一個(gè)傳說，沒人知道好不好。此后BMS和默沙東的PD－1產(chǎn)品先后上市，國內(nèi)的幾家企業(yè)也開始布局， 君實(shí)、信達(dá)、恒瑞是第一梯隊(duì)的企業(yè)。恒瑞、百濟(jì)立項(xiàng)只比君實(shí)略晚，再加上排在后面的幾十位、上百位競爭者，君實(shí)意識(shí)到時(shí)間非常緊迫。

幸而，他們趕上了藥政的變化，加入ICH、加速審評(píng)，這樣的環(huán)境為創(chuàng)新企業(yè)減輕了科學(xué)研究以外的負(fù) 擔(dān)。再加上創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)中有財(cái)務(wù)和融資的專家，君實(shí)得以免除后顧之憂，專注在科學(xué)和臨床上的突破，一 路猛沖。僅僅 6年時(shí)間，君實(shí)的 PD－1產(chǎn)品拓益經(jīng)歷了馬里蘭、舊金山研發(fā)中心“千里挑一”的篩選和評(píng)估，臨床研究者與入組患者的驗(yàn)證，中國藥政部門的加速審評(píng)，終于在2018年12月17日獲得上市批準(zhǔn)。

創(chuàng)立君實(shí)時(shí)，團(tuán)隊(duì)的愿望是研發(fā)出效果更好、花費(fèi)更低的新藥。李寧透露，拓益定價(jià)前，君實(shí)做了幾百個(gè)相關(guān)人員的調(diào)查，通過這樣的方式去了解PI、醫(yī)生、KOL，以及患者最能接受的價(jià)格�！耙环矫婵紤]后續(xù)臨床研究的投入，一方面考慮藥物可及，所以這一定是一個(gè)‘接地氣’的價(jià)格�！彼�這樣表示。

2019年1月7日，君實(shí)公布了拓益的最終定價(jià)，加上慈善援助，患者一年用藥的花費(fèi)相當(dāng)于進(jìn)口藥價(jià)的20％左右。而進(jìn)口藥在中國的定價(jià)已是全球最低，“這是從來沒有過的先例，可以說打破了進(jìn)口新藥的定價(jià)規(guī)律。”中國創(chuàng)新藥能夠影響到進(jìn)口藥的定價(jià)，這讓李寧感到很欣慰。

為了更好的可及性，君實(shí)已開始推進(jìn)醫(yī)保相關(guān)工作，此前拓益剛被納入珠海市補(bǔ)充醫(yī)保�！拔覀儗⒈M全力  配合國家的號(hào)召，希望拓益能夠惠及更多病人�！崩顚帉�(duì)此很有信心。據(jù)了解，今年的醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整  結(jié)果可能會(huì)在10月公布。

拓益的適應(yīng)癥拓展也正在進(jìn)行中。目前君實(shí)在中、美、新加坡等多國開展了覆蓋14個(gè)瘤種的三十多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。其中關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)共有14個(gè)。鼻咽癌和尿路上皮癌已臨近上市申報(bào)階段，其他正在進(jìn)行的12個(gè)三期臨床研究中，包括4個(gè)肺癌相關(guān)適應(yīng)癥，以及肝癌、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤等。李寧透露，他們希望在今后3到 4年中，每一年都有新的PD－1適應(yīng)癥獲批。

考慮到未來PD－1藥物獲批適應(yīng)癥的擴(kuò)展帶來的患者需求增加，以及管線上其他藥物的生產(chǎn)需求，君實(shí)生物于2017年啟動(dòng)了位于上海臨港的第二個(gè)單克隆抗體生產(chǎn)基地建設(shè)，并獲得上海市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)項(xiàng)目支持。該項(xiàng)目預(yù)計(jì)在2019年底建成，2020年初投產(chǎn)，建成后產(chǎn)能將提升至蘇州生產(chǎn)基地的10倍，可達(dá)到3萬升以上。

看好聯(lián)合治療，用創(chuàng)新突破創(chuàng)新

作為上市公司，君實(shí)每個(gè)季度都要進(jìn)行路演。在與券商機(jī)構(gòu)的對(duì)話中，他們意識(shí)到大家對(duì)君實(shí)的關(guān)注度遠(yuǎn)超從前，也對(duì)公司有著更多的期待。而要滿足這些期待，除了繼續(xù)推進(jìn)產(chǎn)品市場化、推進(jìn)醫(yī)保，他們還需要在研發(fā)上取得更多突破，用更大的創(chuàng)新來突破創(chuàng)新。

李寧告訴動(dòng)脈網(wǎng)，盡管PD－1已經(jīng)在多個(gè)瘤種的治療上取得重大突破，但其單藥治療實(shí)體瘤的有效率在20％左右，仍有待提高。君實(shí)希望除了PD－1單藥以外，他們能夠找到合適的聯(lián)用方案，提升腫瘤治療的有效率，同時(shí)克服PD－1單藥療法的耐藥性。在這一方面，PD－1聯(lián)合治療是重要方向。

在君實(shí)正在進(jìn)行的14個(gè)關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，絕大多數(shù)是聯(lián)合療法。這些聯(lián)合都是基于PD－1與一些已知的抗腫瘤藥或治療方式聯(lián)合，比如聯(lián)合靶向治療、化療等。

“PD－1聯(lián)合治療將是腫瘤治療的有效方向。從策略角度來說，基于全球范圍內(nèi)已有的數(shù)據(jù)選擇適應(yīng)癥和聯(lián)合治療方案，或者用兩款已經(jīng)上市的產(chǎn)品進(jìn)行組合，我們可以更快地將其推向臨床，惠及更多患者，從市場的角度來說也可以達(dá)成適應(yīng)癥的快速擴(kuò)展�！崩顚幈硎�。

但這個(gè)策略并不能解決所有問題，即使標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合治療能夠在一定程度上提高有效率，但還是在50％左右，“要有更高標(biāo)準(zhǔn)的話，就需要不同的創(chuàng)新。”李寧認(rèn)為，他們需要做一些沒有人做過的創(chuàng)新，選擇與PD－1抑制劑有互補(bǔ)作用的新領(lǐng)域產(chǎn)品。在這一層面，君實(shí)自主研發(fā)的BTLA與PD－1的聯(lián)合治療是一大亮點(diǎn)。

2019年4月，君實(shí)研發(fā)的有關(guān)針對(duì)B－和T－淋巴細(xì)胞衰減因子（BTLA）的重組人源化單克隆抗體注射液臨床試驗(yàn)獲得FDA批準(zhǔn)，這是全球范圍內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的 BTLA抗體。在此基礎(chǔ)上，君實(shí)的檢查點(diǎn)抑制劑創(chuàng)新管線，已從同類創(chuàng)新向全球首創(chuàng)進(jìn)軍。

據(jù)透露，目前君實(shí)已經(jīng)在美國著手BTLA單藥、PD－1與BTLA聯(lián)合治療研究�；�于在BTLA臨床研究上的優(yōu)勢(shì)，君實(shí)有望在PD－1與BTLA聯(lián)合療法上實(shí)現(xiàn)全球領(lǐng)先。