四年前，當(dāng)天境生物在兩份科學(xué)文獻(xiàn)上看到靶點(diǎn)CD47的研究結(jié)果之時，全球范圍內(nèi)尚未有任何針對該靶點(diǎn)的藥物上市。即便是研究先驅(qū)Forty Seven，仍深陷該靶點(diǎn)藥物成藥性的最大難題——紅細(xì)胞和血小板減少�！叭绻�在早期研發(fā)時沒有深厚的科學(xué)和臨床經(jīng)驗(yàn)的話，你很難想象到臨床時會是什么樣子。”申華瓊說道。

2017年起，天境生物踏上了CD47抗體研發(fā)之路。通過特定的腫瘤細(xì)胞正向及紅細(xì)胞反向篩選，天境生物最終獲得了具有基本不結(jié)合紅細(xì)胞特性并兼具抗腫瘤活性的CD47單抗TJC4，這意味著該藥物導(dǎo)致的貧血問題有望得到解決。

不過，直到2019年底ASH（美國血液學(xué)會年會）前，該靶點(diǎn)仍較為默默無聞。當(dāng)Forty Seven在ASH上宣布其靶向CD47的單克隆抗體magrolimab，與azacitidine組成的聯(lián)合療法的最新進(jìn)展后，CD47靶點(diǎn)“一夜成名”。

據(jù)媒體不完全統(tǒng)計，目前，已有超20家公司正在開發(fā)針對CD47靶點(diǎn)的產(chǎn)品，不僅有CD47單抗，還有針對CD47和其它靶點(diǎn)的雙特異性抗體，其中十多款已邁入到臨床研究階段。

無獨(dú)有偶，天境生物亦以壁報的形式發(fā)布了其CD47單抗TJC4的臨床前數(shù)據(jù)。與其他同類藥物相比，TJC4在具有同等抗腫瘤活性的同時，還降低了血液系統(tǒng)的安全隱患，有潛力成為“同類最優(yōu)”的CD47單克隆抗體。

2019年6月，天境生物完成了在美國Ⅰ期臨床研究首例患者給藥�！澳壳芭R床試驗(yàn)已經(jīng)做到20毫克／公斤，并顯示出了積極的效果。隨著I期臨床試驗(yàn)基本完成，我們也將持續(xù)推進(jìn)研究�！鄙耆A瓊說。同年9月份，TJC4便與“K藥”開展聯(lián)合用藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，天境生物也由此成為默沙東在CD47領(lǐng)域目前唯一的合作伙伴。

管線互補(bǔ)，多條管線將迎新進(jìn)展

作為單抗管線的“明星藥物”，擁有相對更佳成藥性的TJC4成為了天境生物彎道超車的核心突破。不過，“做真正的創(chuàng)新需要對科學(xué)的信念、對實(shí)力的信心以及財力的支持�！鄙耆A瓊說道。

智銀資本曾撰文稱，國內(nèi)藥企大概開發(fā)一個新藥（小分子me－too）的成本約在2至3億元，并且不包含研發(fā)失敗和資金機(jī)會成本。因此，為平衡自主創(chuàng)新與風(fēng)險控制，天境生物在成立之初便打造了中國和全球研發(fā)管線。

兩者“各司其職”——全球管線聚焦全新或高度差異化的自主創(chuàng)新產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)“快速概念驗(yàn)證”的開發(fā)策略；中國管線則聚焦中國臨床需求，實(shí)現(xiàn)“快速產(chǎn)品上市”的開發(fā)策略。

目前，天境生物的全球研發(fā)管線集中在兩種分子類型：單克隆抗體和雙特異性抗體。申華瓊指出，天境生物在布局單抗管線時主要從三個維度出發(fā)：一是化合物是否全新；二是全球是否已經(jīng)有同類在研藥進(jìn)入臨床；三是臨床上該在研藥是否存在缺陷。其中，CD47抗體（TJC4）和CD73抗體（TJD5）便是天境生物篩選出來的兩個具有代表性的候選單抗藥物。

篩選出具有差異化競爭的靶點(diǎn)只是新藥研發(fā)的第一步，從發(fā)現(xiàn)到上市，天境生物仍有很長的研發(fā)道路要走，而臨床試驗(yàn)正是新藥上市前的最后關(guān)卡。一開始就定位面向全球的天境生物，在臨床試驗(yàn)上亦采取了特有的策略。

以CD47抗體（TJC4）為例，申華瓊透露，鑒于美國的臨床數(shù)據(jù)，TJC4在中國的臨床得以快速推進(jìn)。今年4月份，TJC4已在中國完成了Ⅰ／Ⅱa期臨床研究首例患者給藥。

當(dāng)下，赴海外開展新藥臨床試驗(yàn)，正逐漸成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)的潮流。但熱鬧“出海”的背后，是對產(chǎn)品創(chuàng)新能力的考驗(yàn)和更大的資金成本壓力。申華瓊說：“中美兩國同時設(shè)計臨床試驗(yàn)需要不少考量和溝通，但得益于我們擁有一支具有國際背景、經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)，加速了公司創(chuàng)新的效率與速度�！�

天境生物在美國馬里蘭州設(shè)有分公司，為其全球在研項(xiàng)目臨床開發(fā)加速、獲得美國FDA的臨床試驗(yàn)批件、在美國開展早期臨床試驗(yàn)和國際多中心臨床試驗(yàn)等多項(xiàng)工作提供支持。隨著全球研發(fā)管線的逐步推進(jìn)，天境生物亦在不斷擴(kuò)大其臨床團(tuán)隊(duì)，并計劃在美國建立一個有生物標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)小組。

與全球管線側(cè)重于驗(yàn)證自主創(chuàng)新生物藥的概念、安全性和初步藥效不同的是，天境生物的中國管線則肩負(fù)可快速面向市場，同時可以平衡風(fēng)險的任務(wù)。

目前，其中國管線包含5款在海外已經(jīng)到了臨床Ⅰ期或Ⅱ期的候選藥物。這些管線正在大中華地區(qū)進(jìn)行或準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)，預(yù)計將在2021年至2024年之間依次提交新藥申請。

據(jù)申華瓊介紹，天境生物在篩選中國管線時的考量是，除了具備臨床Ⅰ期或Ⅱ期的數(shù)據(jù)，這些藥物還必須是針對免疫治療，并可以對全球研發(fā)管線進(jìn)行補(bǔ)充。

不過，當(dāng)下好的藥物標(biāo)的已經(jīng)不多，申華瓊也坦言：“的確如此，但畢竟還會有新的化合物出現(xiàn)�！彼�指出，天境生物現(xiàn)在準(zhǔn)備升級至“2．0版”�！霸谝呀�(jīng)啟動的‘天境2．0’計劃中，我們一是要向商業(yè)化邁進(jìn)，建立銷售團(tuán)隊(duì)：二是建立自己的生產(chǎn)基地，目前位于杭州的基地已經(jīng)啟動；三就是加強(qiáng)在美國的團(tuán)隊(duì)建設(shè)。”

而依托美國的全球臨床開發(fā)平臺和未來將建成的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)小組，天境生物也得以時時跟進(jìn)當(dāng)下最前沿的研究，以此尋找符合天境生物中國管線標(biāo)準(zhǔn)的并購目標(biāo)。

在當(dāng)前的中國管線中，TJ202是天境生物最有力的在研產(chǎn)品之一。TJ202是一種CD38人源抗體，可被用來治療多發(fā)性骨髓瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。目前已完成中國大陸臨床Ⅲ期首例患者給藥。

而長效生長激素TJ101，則是天視珍于2017年并入天境生物時所留下的管線，同樣具備差異化優(yōu)勢。其與TJ202以及全球研發(fā)管線中的TJM2、TJC4和TJD5成為天境生物當(dāng)下最重要的在研藥物。

申華瓊透露，今年下半年，全球研發(fā)管線的五個單抗產(chǎn)品也會迎來新進(jìn)展。其中，TJC4（CD47抗體）用于晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者的Ⅰ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)有望在第三季度公布。而尚處于臨床前的TJX7、TJ210以及首批雙特異性抗體則有望在今年申報美國臨床試驗(yàn)申請。