2、BTK抑制劑

BTK，布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase）。

淋巴癌分為B細(xì)胞淋巴癌和T細(xì)胞淋巴癌。B細(xì)胞屬于體液免疫細(xì)胞，在人體受到外界攻擊時(shí)能分泌抗體，保護(hù)人體不受外界細(xì)菌等侵害。

BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要組分（關(guān)鍵激酶，關(guān)鍵蛋白分子），B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路在B細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、增殖分化以及B細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性體液免疫應(yīng)答過(guò)程中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的過(guò)度活化或異常，與多種B細(xì)胞腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抑制其活性可產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)。

BTK抑制劑是一類可與BTK共價(jià)結(jié)合的小分子化合物，通過(guò)與BTK結(jié)合并抑制其活性，特異性非常好，在B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病的治療顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢(shì)。

市場(chǎng)空間

根據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)，目前，中國(guó)淋巴瘤發(fā)病率約為6．3／10萬(wàn)人，每年新發(fā)病例約為9萬(wàn)人，發(fā)病率年增長(zhǎng)率為5％－7％。自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病的發(fā)病率均在0．1％－0．3％之間，預(yù)計(jì)到2024年，發(fā)病人數(shù)分別為612．0萬(wàn)、397．1萬(wàn)、676．3萬(wàn)人。

競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)

目前全球已上市BTK抑制劑有五款，強(qiáng)生的伊布替尼2013年11月獲批，阿斯利康的阿卡替尼2017年1月獲批，百濟(jì)的澤布替尼（百悅澤的活性成分）2019年11月獲批，小野制藥的替拉魯替尼2020年5月獲批，諾誠(chéng)健華的奧布替尼2020年12月獲批。

除了已經(jīng)上市的藥物外，截至2021年9月30日，全球可能還有8種用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的BTK抑制劑處于臨床階段，其中禮來(lái)的Pirtobrutinib／LOXO－305已到達(dá)臨床III期。

2020年，已上市BTK抑制劑全球銷售額約100億美元，其中伊布替尼全球銷售額為94．4億美元，阿卡替尼（2020．3－2021．3）銷售額為5．2億美元，澤布替尼銷售額為4170萬(wàn)美元，替拉魯替尼（2020．5－2021．3）銷售額為1600萬(wàn)美元，奧布替尼為0。（澤布替尼銷售額暫時(shí)落后很多，跟領(lǐng)先者相比，難以望其項(xiàng)背）

預(yù)計(jì)2026年整體市場(chǎng)規(guī)�？赡苓_(dá)200億美元左右，2021－2026年復(fù)合增長(zhǎng)率12％左右。（整體市場(chǎng)增長(zhǎng)一般）

性能對(duì)比

伊布替尼屬于第一代BTK抑制劑，阿卡替尼和澤布替尼屬于第二代BTK抑制劑，奧布替尼和替拉魯替尼屬于最新一代的BTK抑制劑。

第一代BTK抑制劑對(duì)BTK選擇性較差，存在脫靶效應(yīng)，并導(dǎo)致許多不良反應(yīng)；第二代BTK抑制劑提高了選擇性，減輕了脫靶效應(yīng)，但腫瘤細(xì)胞耐藥突變和患者不耐受的情況仍未得到徹底的改善。

伊布替尼

伊布替尼是全球第一個(gè)上市的BTK抑制劑，2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，2017年獲NMPA批準(zhǔn)上市。對(duì)于已獲批的五個(gè)適應(yīng)癥：初治慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、經(jīng)治CLL、初治華氏巨球蛋白血癥（WM）、經(jīng)治WM、經(jīng)治成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），伊布替尼的短期療效及長(zhǎng)期療效均良好。

多項(xiàng)經(jīng)典研究顯示，伊布替尼治療初治CLL，30個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率高達(dá)96％，7年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率高達(dá)83％。治療經(jīng)治CLL，1年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率高達(dá)94％。治療初治WM，隨訪14．6個(gè)月時(shí)，總緩解率（ORR）高達(dá)100％。治療經(jīng)治WM，5年總生存期（OS）高達(dá)87％。治療經(jīng)治MCL，中位總生存期（OS）長(zhǎng)達(dá)61．6個(gè)月。

澤布替尼

2020年6月，百濟(jì)神州的澤布替尼膠囊獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療既往至少接受過(guò)一種療法的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受過(guò)一種療法的成人慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）／小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者兩項(xiàng)適應(yīng)癥。

它的獲批是基于一項(xiàng)在中國(guó)開展的單臂、關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)CLL患者和SLL患者進(jìn)行腫瘤緩解評(píng)估結(jié)果顯示，澤布替尼治療的總緩解率（ORR）為62．6％，包括3．3％的完全緩解（CR）及59．3％的部分緩解（PR），另外有22％的患者獲得伴有淋巴細(xì)胞增多的部分緩解（PR）。

百濟(jì)神州的澤布替尼，性能優(yōu)于強(qiáng)生的伊布替尼

相較強(qiáng)生的伊布替尼，澤布替尼在部分適應(yīng)癥中展現(xiàn)出更優(yōu)的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)結(jié)果或跨試驗(yàn)比較結(jié)果。

2021年6月，在第26屆歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)（EHA 2021）上，口頭報(bào)告了百濟(jì)神州BTK抑制劑百悅澤（澤布替尼）對(duì)比（強(qiáng)生）伊布替尼治療復(fù)發(fā)或難治性（R／R）慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）／小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者的頭對(duì)頭全球3期臨床研究的中期分析結(jié)果。分析結(jié)果顯示，澤布替尼具有更高的客觀緩解率（ORR），更高的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和較低的房顫／房撲發(fā)生率。

這項(xiàng)名為ALPINE研究，是一項(xiàng)在全球多個(gè)國(guó)家超過(guò)100家臨床試驗(yàn)中心開展的隨機(jī)3期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。共納入652例R／R CLL／SLL患者，主要終點(diǎn)為經(jīng)研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR），關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、持續(xù)緩解時(shí)間、總生存期（OS）以及不良事件（AE）發(fā)生率。本次中期分析是按計(jì)劃在已入組的415例患者接受了至少12個(gè)月的隨訪后進(jìn)行的。

在中位隨訪時(shí)間15個(gè)月時(shí)，澤布替尼取得了明顯更高的ORR（78．3％ vs 62．5％， P＝0．0006），在具有17p－不良預(yù)后因素（染色體17P缺失）的患者中，ORR優(yōu)勢(shì)則更為明顯（83．3％ vs． 53．8％）。同時(shí)，澤布替尼顯示出更好的12個(gè)月PFS（94．9％ vs 84％，p＝0．0007），即服用澤布替尼一年后有94．9％的患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，相對(duì)于伊布替尼來(lái)說(shuō)把疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了60％（HR＝0．4）。

在安全性方面，澤布替尼治療的患者具有更低的房顫／房撲事件風(fēng)險(xiǎn)（2．5％ vs 10．1％，p＝0．0014），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出血發(fā)生率（2．9％ vs 3．9％）、停藥率（7．8％ vs 13．0％）和死亡率（3．9％ vs 5．8％）都是澤布替尼更低。雖然中性粒減少發(fā)生率（28．4％ vs 21．7％）是澤布替尼更高，然而3級(jí)及以上的感染率（12．7％ vs 17．9％）卻低于伊布替尼。

百濟(jì)神州的澤布替尼相比新一代BTK抑制劑，性能各有優(yōu)劣

與阿斯利康的BTK抑制劑阿卡替尼對(duì)比，澤布替尼在某些適應(yīng)癥的跨臨床試驗(yàn)結(jié)果的終點(diǎn)指標(biāo)數(shù)據(jù)中展示了成為同類最優(yōu)產(chǎn)品的潛力。

與諾誠(chéng)健華的奧布替尼對(duì)比，澤布替尼展現(xiàn)了其在多類B細(xì)胞惡性腫瘤適應(yīng)癥中良好的療效性和安全性優(yōu)勢(shì)。

奧布替尼

2020年12月，諾誠(chéng)健華的orelabrutinib獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)／難治性（R／R）CLL／SLL，以及MCL。

臨床研究顯示orelabrutinib具有更高的BTK選擇性和將近100％的BTK占有率。2020 ASH大會(huì)上，諾誠(chéng)健華公布了orelabrutinib在80例R／R CLL／SLL中國(guó)患者中開展的II期臨床研究結(jié)果，經(jīng)過(guò)至少12個(gè)周期治療后，患者的總緩解率（ORR）達(dá)91．3％，其中有10％達(dá)到完全緩解（CR）。經(jīng)評(píng)估的12個(gè)月疾病控制率（DOR）達(dá)77．1％，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)81．1％，總生存率達(dá)86．3％。與其他BTK抑制劑相比，在相同的治療周期內(nèi)，奧布替尼顯示出明顯更高的完全緩解（CR）。

替拉魯替尼

2020年5月，小野制藥的BTK抑制劑tirabrutinib hydrochloride（Velexbru）在日本獲批，用于復(fù)發(fā)性或難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）。它是全球首款獲批治療復(fù)發(fā)或難治性PCNSL患者的BTK抑制劑。

研究結(jié)果表明，根據(jù)IRC的評(píng)估，在空腹服用每日一次480 mg Velexbru治療的17例患者中，患者的總緩解率（ORR）達(dá)到52．9％。

5－10年后，澤布替尼能在全球占多大市場(chǎng)份額？產(chǎn)品毛利率多高？

百濟(jì)神州的澤布替尼，品質(zhì)不錯(cuò)，但跟競(jìng)品不分伯仲，沒(méi)有明顯差異。在一個(gè)整體增長(zhǎng)一般的市場(chǎng)中，澤布替尼想占據(jù)大量的市場(chǎng)份額，不容易。大家比拼的可能主要是渠道能力。

3、PARP抑制劑

PARP是一種DNA修復(fù)酶。最初開發(fā)PARP抑制劑是為了削弱癌細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的能力，以增強(qiáng)放療和化療等的療效。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA（breast cancer susceptibility gene，腫瘤抑制基因）突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感性高，PARP抑制劑可以選擇性殺傷由BRCA基因缺陷導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞，而不影響 BRCA基因功能正常細(xì)胞的存活，從而推進(jìn)了PARP抑制劑針對(duì)DNA修復(fù)缺陷型癌癥療法在臨床上的應(yīng)用。

百匯澤于2021年5月獲得NMPA附條件批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過(guò)至少兩線化療、伴有胚系BRCA突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌（OC）、輸卵管癌（FTC）或原發(fā)性腹膜癌（PPC）患者。這些適應(yīng)癥于2021年12月3日被納入最新國(guó)家醫(yī)保目錄，2022年1月1日生效。

市場(chǎng)空間

根據(jù)觀研天下數(shù)據(jù)，全球PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模2020年為24億美元，2030年有望增至167億美元，年復(fù)合增速21％；中國(guó)的PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模有望由2020年的14億元人民幣擴(kuò)大至2025年的147億元人民幣，年復(fù)合增長(zhǎng)率為60％。

競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)

美國(guó)目前已經(jīng)上市的PARP抑制劑有阿斯利康的奧拉帕利、克洛維斯腫瘤（ClovisOncology）的魯卡帕利、GSK（葛蘭素史克）的尼拉帕利以及輝瑞的他拉唑帕利。

中國(guó)目前已經(jīng)上市的PARP抑制劑有阿斯利康的奧拉帕利、GSK（葛蘭素史克）／再鼎的尼拉帕利、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利、百濟(jì)神州的帕米帕利（百匯澤的有效成分）。

2019年奧拉帕利、盧卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利全球銷售額約為13．57億美元，美國(guó)銷售額約為6．74億美元。

截至2021年9月30日，美國(guó)和中國(guó)市場(chǎng)都有4種PARP抑制劑藥物獲批，中國(guó)市場(chǎng)獲批的包括阿斯利康的利普卓、再鼎醫(yī)藥的則樂(lè)、恒瑞醫(yī)藥的艾瑞頤、百濟(jì)神州的百匯澤。

截至2021年9月30日，全球范圍內(nèi)除百濟(jì)神州的產(chǎn)品外共有14種用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的PARP抑制劑處于臨床階段，其中處于III期臨床試驗(yàn)的有2種產(chǎn)品，包括艾伯維的veliparib和英派藥業(yè)的IMP4297。

性能對(duì)比

百濟(jì)神州的帕米帕利

NMPA附條件批準(zhǔn)百匯澤用于治療晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者是基于一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵性2期部分臨床結(jié)果。共有113例既往接受過(guò)至少兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化療、伴有g(shù)BRCA突變的高級(jí)別上皮性卵巢癌（包括輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌）患者，

其中101例療效可評(píng)估患者，包括82例晚期鉑敏感卵巢癌（PSOC）患者和19例晚期鉑耐藥卵巢癌（PROC）患者，經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估，PSOC患者中的中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為68．3％，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為13．8個(gè)月；PROC 患者中的中位隨訪時(shí)間為11．6個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為 31．6％，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為 11．1個(gè)月。（只延續(xù)了1年左右的生命？）

恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利

首個(gè)國(guó)產(chǎn)PARP抑制劑為恒瑞醫(yī)藥氟唑帕利膠囊，2020年12月獲批上市，用于治療BRCA1／2突變的復(fù)發(fā)卵巢癌（包括輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌）的治療。

2021年2月，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院吳令英教授擔(dān)任主要研究者，全國(guó)26家研究機(jī)構(gòu)共同參與的“氟唑帕利單藥治療BRCA1／2突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌：一項(xiàng)單臂、多中心II期臨床研究”于國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊《臨床癌癥研究》（Clin Cancer Res）在線全文發(fā)表。

此次研究共納入113例美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～1的伴有BRCA1／2 致病性及疑似致病性突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，既往均接受過(guò)2～4次含鉑方案治療�；颊呓邮芊�唑帕利150 mg bid連續(xù)給藥，28天為一個(gè)給藥周期，用藥直至疾病進(jìn)展、毒性無(wú)法耐受或撤知情。研究主要終點(diǎn)為IRC評(píng)估的ORR，次要研究終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）等。結(jié)果顯示，截至2020年3月21日，該研究由IRC評(píng)估的客觀緩解率（ORR）高達(dá)69．9％，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）長(zhǎng)達(dá)10．2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）長(zhǎng)達(dá)12．0個(gè)月。

恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利與百濟(jì)神州帕米帕利的性能似乎不相上下。

從產(chǎn)品的角度，對(duì)百濟(jì)神州既不能過(guò)度悲觀，也不能過(guò)度樂(lè)觀。

（三）企業(yè)賺錢嗎

百濟(jì)還不盈利，所以我們暫不做財(cái)務(wù)分析。

有人質(zhì)疑百濟(jì)的高昂研發(fā)支出，可能不太合理。

在研發(fā)支出上，百濟(jì)一年80多億人民幣的研發(fā)費(fèi)用在中國(guó)的藥企中鶴立雞群，但和跨國(guó)藥企動(dòng)輒幾十億美元的研發(fā)費(fèi)用相比，不算突出。

百濟(jì)尋求一流的資源，要做就做最好的，做BTK直接請(qǐng)來(lái)了伊布替尼的開發(fā)者；鋪臨床找來(lái)了昆泰的臨床高管，早期的百濟(jì)基本能見(jiàn)到這個(gè)星球上最優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)的腫瘤屆人才。

一項(xiàng)和全球第一個(gè)上市的BTK抑制劑伊布替尼的頭對(duì)頭試驗(yàn)中，單是買對(duì)照藥物這一項(xiàng)，百濟(jì)就花費(fèi)了超過(guò)1億美金。