產(chǎn)品注冊(cè)必經(jīng)之路，前瞻性研究拉開差距

在開發(fā)新一代腫瘤早篩產(chǎn)品的過程中，已有的傳統(tǒng)檢測(cè)手段是始終無(wú)法回避開的一座“大山”。

“比現(xiàn)有檢測(cè)手段更早觀測(cè)到這件事情不能自說自話，我們必須在一個(gè)真實(shí)的世界里去看、運(yùn)用前瞻的方式，能不能證明我們的產(chǎn)品和推廣服務(wù)比現(xiàn)有的篩查路徑或者‘金標(biāo)準(zhǔn)’有更優(yōu)異的表現(xiàn)，而回顧性研究無(wú)法得出這樣的結(jié)論�！敝墁B具體說道。

他將癌癥早篩的產(chǎn)業(yè)化路徑概括為四個(gè)階段：底層技術(shù)開發(fā)－回顧性研究－前瞻性研究－產(chǎn)業(yè)化落地。其中，回顧性研究是指在已知患病的樣本或人群中進(jìn)行技術(shù)驗(yàn)證，而前瞻性研究則是在真實(shí)世界中對(duì)不確定患病人群進(jìn)行篩查診斷。

周珺向億歐EqualOcean指出，只通過一些回顧性的研究無(wú)法觀測(cè)到真實(shí)世界的情況，同時(shí)回顧性研究會(huì)帶來一些偏差，因此前瞻性研究成了不可替代的部分。“往三四年前，對(duì)此認(rèn)同的還不多，但現(xiàn)在可以看到，基本頭部的團(tuán)隊(duì)都認(rèn)同了這說法�！�

不過，由于需要觀測(cè)到足夠多數(shù)量的陽(yáng)性結(jié)果樣本，前瞻性研究往往需要保證足夠大的入組人數(shù)，而隨著試驗(yàn)人群的增加，多中心的試驗(yàn)成為必需，研究的組織難度隨之提升。加上至少需要3年的隨訪，上億元的資金投入，是否有能力開展前瞻性研究是布局腫瘤早篩領(lǐng)域企業(yè)間競(jìng)爭(zhēng)最重要的差異化因素。

更重要的是，前瞻性、大規(guī)模臨床研究還是癌癥早篩產(chǎn)品獲得注冊(cè)證的必經(jīng)之路。

此前在“常衛(wèi)清”的上市發(fā)布會(huì)上，諾輝健康CEO朱葉青回憶產(chǎn)品研發(fā)過程時(shí)說道，在臨床試驗(yàn)之初，他們?cè)�反�?fù)問藥監(jiān)局一個(gè)問題——中國(guó)到底能不能審批一張癌癥早篩的注冊(cè)證。藥監(jiān)局的回復(fù)是：“我們從來沒說不能有這張證，但問題是你是否愿意做大規(guī)模前瞻性的多中心臨床試驗(yàn)�！�

為此，諾輝健康歷經(jīng)7年研發(fā)，投入超過1億美元，臨床試驗(yàn)前瞻性入組 4245 例受試者，完成了中國(guó)首個(gè)前瞻性、大規(guī)模、多中心癌癥早篩注冊(cè)臨床試驗(yàn)“Clear－C”， 最終拿下了國(guó)內(nèi)首個(gè)具有癌癥早篩產(chǎn)品意義的注冊(cè)證。

和瑞基因也早在2018年就啟動(dòng)了PreCar肝癌早篩項(xiàng)目，該項(xiàng)目是國(guó)內(nèi)首次、且唯一一個(gè)基于NGS技術(shù)開展的超大規(guī)模肝癌早篩前瞻性隊(duì)列研究項(xiàng)目，也是目前全球最大、進(jìn)展最快的肝癌前瞻性隊(duì)列研究。和瑞基因?qū)Υ说目偼顿Y已超過億元。

也正是基于這項(xiàng)研究，去年8月，和瑞基因發(fā)布了肝癌早篩產(chǎn)品“萊思寧”。該產(chǎn)品不僅可以較傳統(tǒng)金標(biāo)準(zhǔn)提前6－12個(gè)月區(qū)分肝硬化和肝癌人群微弱的分子生物學(xué)差異，還可監(jiān)控肝癌復(fù)發(fā)，為患者提供精準(zhǔn)的術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，有效延長(zhǎng)生存期。

除了諾輝健康與和瑞基因，去年11月，康立明生物也宣布啟動(dòng)“中國(guó)體檢人群結(jié)直腸癌早期篩查項(xiàng)目——SDC2基因甲基化技術(shù)篩查結(jié)直腸癌應(yīng)用多中心研究”。

幾天前，泛生子則更新了肝癌早篩前瞻性隊(duì)列研究的最新數(shù)據(jù)，基于對(duì)1615名乙肝表面抗原陽(yáng)性患者的隨訪，其產(chǎn)品HCCscreen（TM）實(shí)現(xiàn)了88％的靈敏度和93％的特異性。泛生子稱，將在第二季度啟動(dòng)肝癌早篩產(chǎn)品的注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

研發(fā)結(jié)果符合預(yù)期，腸癌和肝癌產(chǎn)品引領(lǐng)市場(chǎng)

從目前開展的前瞻性研究來看，多數(shù)研究集中在腸癌和肝癌兩大癌種上，有明確產(chǎn)品發(fā)布的也多是這兩大癌種。

周珺向億歐EqualOcean指出，瘤種的選取跟瘤種本身的生理特性、生物學(xué)基礎(chǔ)，以及企業(yè)選擇的技術(shù)路線是相關(guān)的，目前能看到的結(jié)直腸癌和肝癌的進(jìn)展，他們所用的技術(shù)路線，以及瘤種的生理特點(diǎn)均存在較大的區(qū)別。

對(duì)于結(jié)直腸癌，目前對(duì)其生物學(xué)原理、發(fā)病機(jī)制的理解和研究較為透徹。同時(shí)由于其病程非常長(zhǎng)，從早期的息肉到腺瘤進(jìn)而發(fā)展至惡性腫瘤需要十年以上時(shí)間，只要在過程中對(duì)發(fā)現(xiàn)的一些跡象做干預(yù)，后期預(yù)后效果就比較好。

目前在臨床上，結(jié)直腸癌篩查主要依賴大便隱血檢測(cè)（FIT）和結(jié)直腸鏡檢查兩種手段，但各有缺陷。

普及度高的大便隱血檢測(cè)雖然操作方便，無(wú)創(chuàng)、非侵入且價(jià)格便宜，但靈敏度有限，只有60％左右；而結(jié)直腸鏡檢查雖是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，準(zhǔn)確率高，但由于其具有侵入性創(chuàng)傷，且需要復(fù)雜嚴(yán)格的“清腸”準(zhǔn)備，患者依從性相對(duì)較低，不少人聽到“腸鏡”就望而卻步。

因此，在結(jié)直腸鏡檢查和大便隱血檢測(cè)之外，迫切需要一項(xiàng)兼具非侵入性、靈敏度高的檢測(cè)手段來作為支持和補(bǔ)充。

早在2014年8月，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了美國(guó)早篩企業(yè)Exact Sciences推出的非侵入型、大便DNA結(jié)直腸癌篩查試劑盒Cologuard，該試劑盒通過分析糞便DNA和血液生物標(biāo)志物來篩查結(jié)直腸癌，被證明能夠在平均風(fēng)險(xiǎn)群體中發(fā)現(xiàn)92％的癌癥和69％的晚期癌前息肉。

在國(guó)內(nèi)，基于結(jié)直腸癌血液樣本的博爾誠(chéng)“思博定”早已于2015年獲批上市，基于糞便樣本的康立明“長(zhǎng)安心”和晉百慧“睿腸太”于2018年獲批上市，同樣基于糞便DNA檢測(cè)的諾輝健康“常衛(wèi)清”則在去年11月拿下了注冊(cè)證。

對(duì)于肝癌，周珺介紹，在中國(guó)肝癌的疾病臨床轉(zhuǎn)化路徑非常清晰，80％以上都是從病毒感染到肝硬化最終發(fā)展至肝癌，且針對(duì)肝癌的藥物治療多年未有特別大的突破，早期手術(shù)一直是最有效的治療方案。因此，臨床對(duì)于肝癌的早期篩查和干預(yù)存在迫切的需求。

目前，AFP聯(lián)合B超檢測(cè)是肝癌臨床篩查的推薦方案，但這種篩查方法對(duì)早期肝癌的診斷靈敏度不足，且病人的依從性也較差。根據(jù)國(guó)家癌癥中心披露的數(shù)據(jù)，目前國(guó)內(nèi)的肝癌早診率僅23％，近80％的患者就醫(yī)確診時(shí)已是中晚期。

臨床上也迫切需要開發(fā)一種針對(duì)肝癌的，適用于廣泛人群的無(wú)創(chuàng)、有效、經(jīng)濟(jì)、 實(shí)用的篩查手段。

“結(jié)直腸癌選取檢測(cè)的樣本多為糞便，是因?yàn)槟[瘤生長(zhǎng)方向和腫瘤DNA釋放的方向，通常是脫落到腸道里頭；而肝臟血液供應(yīng)比較豐富，和人體的血液循環(huán)系統(tǒng)有密切的關(guān)系，適合采用外周血檢測(cè)的方式，去捕捉肝癌早期在外周血里釋放的微小腫瘤信號(hào)�！敝墁B指出。

因此，不同于基于PCR檢測(cè)技術(shù)的糞便腸癌早篩產(chǎn)品，肝癌早篩產(chǎn)品以濃度較低的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA ）為檢測(cè)對(duì)象，多采用NGS 技術(shù)。目前全球尚無(wú)肝癌早篩產(chǎn)品獲批，和瑞基因和泛生子均在開展前瞻性研究，作為申報(bào)體外檢測(cè)產(chǎn)品（IVD）產(chǎn)品的數(shù)據(jù)支持。

周珺強(qiáng)調(diào)：“倒推到三四年之前來看，中國(guó)癌癥早篩領(lǐng)域研究更多還是基于一些海外團(tuán)隊(duì)的研究情況，做初步借鑒并摸索自己的方向。肝癌和結(jié)直腸癌經(jīng)過這幾年的研究，在臨床上交出了最符合預(yù)期的數(shù)據(jù)，因此未來一段時(shí)間還會(huì)持續(xù)受到市場(chǎng)的關(guān)注。”