第四章 未來(lái)展望

目前多數(shù)常見(jiàn)實(shí)體瘤如肺癌、肝癌、結(jié)腸癌及胰腺癌等還缺乏有效藥物，不少抗腫瘤藥在臨床應(yīng)用過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性。因此，新型抗腫瘤藥物研究勢(shì)在必行。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展及分子腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，新抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，抗癌藥物的研究與開(kāi)發(fā)已進(jìn)入一個(gè)嶄新的階段。

腫瘤研究的根本目的是降低死亡率及發(fā)病率，降低死亡率主要靠治療。癌的化學(xué)治療近年來(lái)有飛速發(fā)展，新抗癌藥不斷出現(xiàn)。紫杉醇、喜樹(shù)堿衍生物及維甲類(lèi)化合物抗腫瘤治療作用的證實(shí)被譽(yù)為90年代抗癌藥物研究的重大發(fā)現(xiàn)。降低發(fā)病率主要靠預(yù)防，現(xiàn)在已經(jīng)知道腫瘤是一種特殊的疾病，不僅治療離不開(kāi)藥物，預(yù)防也離不開(kāi)藥物，而且是最有希望的手段之一。這是因?yàn)椋�由正常組織轉(zhuǎn)變?yōu)榘┮话愣冀?jīng)過(guò)癌前階段，而癌前疾病的治療是癌的藥物預(yù)防的理想靶點(diǎn)。

因此，抗腫瘤藥物已不限于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒型藥物，癌預(yù)防藥物的研究與開(kāi)發(fā)已成為有前景的新領(lǐng)域。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步及癌治療研究的發(fā)展，已經(jīng)證明，癌癥是一種多基因疾病，由至少兩種以上癌基因經(jīng)多階段變化所致。癌細(xì)胞生物學(xué)研究的進(jìn)步為癌的預(yù)防提供了不少新靶點(diǎn)，開(kāi)辟了新的領(lǐng)域。如癌細(xì)胞的分化誘導(dǎo)及分化治療，抗癌侵襲及抗癌轉(zhuǎn)移藥研究，抑制癌新生血管生成、克服腫瘤耐藥及耐藥逆轉(zhuǎn)劑研究，單克隆抗體及癌的導(dǎo)向治療，細(xì)胞因子及免疫治療，癌基因及基因治療等。

針對(duì)機(jī)理，尋找新抗癌藥

尋找抗腫瘤藥物，自然離不開(kāi)篩選，而抗腫瘤藥物篩選是整個(gè)抗腫瘤藥物研究過(guò)程中非常重要的一環(huán)，以往應(yīng)用的篩選系統(tǒng)只適于隨機(jī)篩選，比較理想的篩選體系應(yīng)該是針對(duì)機(jī)理的篩選系統(tǒng)。以機(jī)理為基礎(chǔ)的藥物篩選包括新近發(fā)現(xiàn)的酶靶點(diǎn)，如端粒酶、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、氨肽酶一N等，也包括常見(jiàn)的一些靶點(diǎn)，如 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶。目前許多實(shí)驗(yàn)室都致力于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的設(shè)計(jì)與研究。細(xì)胞骨架微管蛋白是一種比較傳統(tǒng)的靶點(diǎn)，干擾微管蛋白聚合或解聚的藥物具有抗有絲分裂活性，紫杉醇的問(wèn)世則重新引起了人們對(duì)微管靶點(diǎn)的重視。

科學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)技術(shù)的進(jìn)步。細(xì)胞培養(yǎng)及方法的建立使得病毒學(xué)研究有了飛躍的發(fā)展；紙層析、紙電泳及凝膠電泳的建立使生物化學(xué)的分離研究進(jìn)入一個(gè)新的階段；放射性同位素示蹤方法的出現(xiàn)使醫(yī)學(xué)、生物學(xué)發(fā)生了革命性的變革；而限制性?xún)?nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)、DNA、蛋白及序列分析技術(shù)的發(fā)展使分子生物學(xué)成為世人注目、令人向往的新領(lǐng)域。同樣，動(dòng)物移植性腫瘤的出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用使抗癌藥的尋找成為可能。而且，近年來(lái)還強(qiáng)調(diào)采用裸鼠人類(lèi)腫瘤的異種移植。這樣的篩選系統(tǒng)在尋找選擇性作用于特定腫瘤尤其是實(shí)體瘤的藥物方面會(huì)起到積極的推動(dòng)作用。

近年來(lái)抗癌藥物的發(fā)展突飛猛進(jìn)，新藥品種繁多，其中較有意義的藥物不少，如干擾核酸合成的氟阿糖腺苷（fludarabine）、二氟脫氧胞苷（gemcitabine）；干擾多胺合成的氟甲鳥(niǎo)氨酸；干擾微管蛋白合成的異長(zhǎng)春花堿（Navelbine）、紫杉醇（taxol）、紫杉特爾（taxotere）；DNA嵌入劑的蒽吡唑類(lèi)（anthrapyrazole）；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑的依林特肯（irinotecan）及拓?fù)涮乜希╰opotecan）；新的鉑類(lèi)如草酸鉑、四氯鉑、增尼鉑、思洛鉑、樂(lè)鉑等。有些藥物已在Ⅱ期臨床試用，證明有效；有些正在Ⅰ期臨床試驗(yàn)。還有其他類(lèi)型的藥物如細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑全反式維甲酸（ATRA）及六甲撐雙乙酰胺（HMBA）和蛋白激酶C（PKC）抑制劑如苔蘚蟲(chóng)素等正在發(fā)展中。

最近，有關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的研究表明，在惡性腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)的各種基本過(guò)程是調(diào)節(jié)失控。這些過(guò)程包括：細(xì)胞周期的調(diào)控、信號(hào)傳遞通路的阻斷、細(xì)胞凋亡、端粒的穩(wěn)定性、血管生成以及胞外基質(zhì)的相互作用等。為了研制出具有特異性的藥物，利用最新的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，研究者都將注意力轉(zhuǎn)向癌的病因?qū)W與病理過(guò)程中起作用的特異的分子及生物靶點(diǎn)，如細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑、血管生成抑制劑的尋找。

Apoptosis誘導(dǎo)劑

細(xì)胞凋亡（Apoptosis）是在基因調(diào)控下發(fā)生的細(xì)胞自殺行為。細(xì)胞在各種因素如 DNA損傷藥物、生長(zhǎng)因子撤出等作用下， bcl－2、P53、c－myc．P21、TRAIL等apoptosis調(diào)控基因的表達(dá)發(fā)生改變，同時(shí)引起一系列生化變化，如胞內(nèi)Ca2＋水平升高，pH值下降，某些蛋白酶活性增高，最終發(fā)生apoptosis，已有越來(lái)越多的證據(jù)表明apoptosis 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后密切相關(guān)。

多種抗腫瘤藥物主要通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用，其效能與其誘導(dǎo)apoptosis 的能力密切相關(guān)。根據(jù)細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控機(jī)制，運(yùn)用基因治療技術(shù)，選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，克服抗藥性，這方面工作已取得了不少進(jìn)展。此外，以細(xì)胞凋亡調(diào)控因子為新的治療靶點(diǎn)的抗腫瘤研究也得到了許多有意義的結(jié)果。

信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑

目前，研究腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞自分泌或旁分泌的的信號(hào)傳導(dǎo)通路，破壞其自控性生長(zhǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制，正在成為極具吸引力的研究熱點(diǎn)。一方面可以通過(guò)阻斷生長(zhǎng)促進(jìn)因子或增強(qiáng)生長(zhǎng)抑制因子的作用，使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)減慢或停止，另一方面也可以通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化，恢復(fù)其正常的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制（如細(xì)胞自殺機(jī)制—細(xì)胞凋亡、apoptosis）而改變其惡性表型。

這兩方面的作用均可通過(guò)選擇性地調(diào)變腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的不同組分而達(dá)到。這與經(jīng)典的細(xì)胞毒性抗癌藥物相比，具有選擇性強(qiáng)、毒副作用小、不受細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性的影響等優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)晚期腫瘤或轉(zhuǎn)移癌可能具有獨(dú)到的療效，很有希望成為新一代抗癌藥物．因此研究腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制具有潛在的應(yīng)用價(jià)值和意義。

血管生成抑制劑

從癌前病變到侵襲，癌發(fā)展階段伴隨著血管生成。目前已經(jīng)闡明新生血管形成的機(jī)制，無(wú)疑為抗腫瘤藥的發(fā)現(xiàn)提供了新的靶點(diǎn)，現(xiàn)已明確至少有12種血管生成促進(jìn)劑和抑制劑，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管生成劑、angiogenin、aFGF、bFGF，這些因子在許多人、鼠腫瘤及正常組織中均有表達(dá)；同時(shí)，在腫瘤及正常組織中抗血管生成因子也有表達(dá)，這表明血管生成的調(diào)控有賴(lài)于正、負(fù)信號(hào)的相對(duì)平衡，這種平衡的失調(diào)便導(dǎo)致新的血管生成。

總之，抗腫瘤藥物研究已提高到一個(gè)全新的水平。概念、理論思路、認(rèn)識(shí)正在更新，技術(shù)方法也在不斷進(jìn)步。我們相信，抗腫瘤藥物研究將伴隨著分子生物學(xué)、分子腫瘤學(xué)的進(jìn)步，針對(duì)某些新的靶點(diǎn)，不斷研制出一些能降低癌的死亡率及發(fā)病率，且具有生物活性高、毒性低等特點(diǎn)的新藥。

Cover Photo by National Cancer Institute on Unsplash

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       原文標(biāo)題 : 2022年抗癌行業(yè)研究報(bào)告